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胡亥做了皇上以后，更加宠信赵高，还任命他做了郎中令。升了官的赵高马上表现出一幅小人得志的模样，他一方面怂恿秦二世沉迷于酒色，另一方面排除异己，诛杀了很多和自己有仇的人，因此朝中上下都很恨赵高，很多人都想杀了他。
赵高也不是傻子，知道很多人想要他的命，于是就向秦二世进谏说：“陛下！天子要想让大臣尊敬和服从，就必须让他们始终有一种神秘感。您应该让他们只能听见您的声音而不能看见您的容貌。况且如今您还年轻，做事的时候难免有不当的地方。如果您每天都召见大臣，时间长了，恐怕会被他们耻笑。”
二世听后点了点头，说：“你说得有理，可是我该怎么办呢？总不能不上朝吧！”
赵高笑着说：“我有一个办法，您不如每天都居住在深宫之中，大臣们禀报的事就交给我和那些熟悉律法的人。我们接了奏章之后，再拿给您看，然后一起商量如何处理。这样一来，您也就不用担心有什么事情处理得不当了。”
二世听后非常高兴，就同意了赵高的意见。从那以后，上朝的时候再也见不到皇上，只能看见一个宦官和他的一帮党羽在那里耀武扬威。大臣们一个个气得不行，可是又不敢说什么。时间一长，原来和赵高同谋改写诏书的丞相李斯也对他的行为越来越不满。赵高听说后，就想出了一条毒计，打算除掉李斯。
这天，赵高来到了李斯府上，对他说：“李丞相，我有件事情想要求您，您可一定要帮忙啊！”
李斯冷笑着说：“是吗？没想到郎中令赵高也有事求到我的头上？”
赵高装作没听见，而是摆出一幅可怜的模样说道：“丞相，我知道现在满朝人都在说我的不是，可是我也是没有办法啊！您也知道，如今天下大乱，到处都是叛贼，可是皇上呢？他每天就知道饮酒作乐，又是修阿房宫，又是搜罗些没用的东西。您说我们这些做臣子的能不着急吗？其实我一直想向皇上进谏，可是转念一想，我是一个宦官，地位实在太低，所以就没敢去。您不同啊，您是我大秦的丞相，这可是您分内的事啊。”
李斯听到这，叹了口气说：“哎！其实我也早就想劝谏皇上了。可是现在皇上根本不上朝，我连面都见不到，怎么进谏啊？”
赵高见李斯上了圈套，赶忙说：“我赵高虽然地位低下，可是愿意帮您这个忙。下次等到皇上有空的时候，我就派人来通知您，到时候您就去进谏吧！”
赵高像
李斯听后不知是计，还非常感谢赵高，后悔自己当初错怪了他。
其实，赵高哪有那么好的心肠啊。他是派人去通知李斯进谏，可是那并不是二世空闲的时候，而是皇上玩得正在兴头上的时候。皇上正玩得高兴，李斯却来这里捣乱，皇上能高兴吗？几次之后，秦二世就对赵高说：“这个李斯真是扫兴，早不来晚不来，偏偏等朕玩得高兴的时候来，难道他认为朕年轻，见识非常浅薄吗？”
赵高见时机成熟，就在二世面前说李斯的坏话。赵高说李斯曾经帮助秦二世做皇上，可是现在没有能够封地称王，所以一直怀恨在心。同时，陈胜是在大泽乡造反的，那里离李斯的大儿子三川郡守李由的地盘不远。正是因为李由和陈胜串通一气，所以叛贼才敢那么猖狂。
二世听后勃然大怒，想要惩办李斯。不过他又怕冤枉了李斯，就派人去李由那里，查一查他是不是和反贼私通。
李斯得知消息后，气得火冒三丈，马上写了一封书信给二世。信中说：“从前齐简公的相国田常很会玩弄权术。他一方面取得齐简公的信任，另一方面又讨好百官，得到了百姓们的支持。最后，这个田常发动叛乱，杀掉了齐简公，夺取了齐国。如今，这个赵高掌握了朝中大权，富可敌国。臣根据他的种种表现推测，这个小人一定图谋不轨，早晚有一天会谋害您的。”
宇宙锋年画
赵高欲害大臣匡洪，他得知二世赐予匡洪一口“宇宙锋”宝剑，便将女儿赵艳容嫁给匡洪之子匡扶以图盗剑刺杀二世，再嫁祸于匡洪。一天，胡亥夜幸赵府，见赵女貌美，想纳为妃子，赵女扯破衣衫，披发装疯，上殿大骂胡亥，二世无奈只得回宫。由此不难看出二世贪淫之性情。
没想到，二世看完后非常不屑，说道：“人家赵高怎么会有叛逆的想法呢？他对朕非常忠心，何况他今天的功绩都是凭借自己的才能和忠诚换来的，你还是不要再怀疑他了。”
赵高一见李斯告了自己一状，就对二世说：“李斯说我要谋反，其实我看他才是田常。现在他唯一担心的就只有我一个人，只要我一死，恐怕他就要效仿田常谋反了。”
这时，天下的起义军越来越多，朝廷派了很多人去攻打起义军。李斯联合了左丞相冯去疾、大将军冯劫，一同劝谏二世，希望他能停止修建阿房宫。二世听后雷霆大怒，把他们三个全部投入监狱。结果，冯去疾和冯劫在狱中自杀，只有李斯没有死。后来，为了让李斯“招供”，二世又把他交给了赵高。
赵高见机会终于来了，就用各种酷刑折磨李斯。李斯是个书生，哪受得了那么多刑罚啊？没办法，李斯只好含冤认罪。李斯认为，自己没有谋反的心思，凭借自己的才能是一定可以获得二世的信任的。于是，他写了一封书信，想送给二世看。可赵高哪里会同意，冷笑说：“哼！一个囚犯，也想给皇上上书。”
最后，李斯被判了腰斩，他的三族也都被赵高杀害了。