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药物临床试验合规 |
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药物临床试验是指以药品上市注册为目的，为确定药物安全性与有效性在人体开展的药物研究。在我国境内开展药物临床试验活动的全过程，包括临床试验的方案设计、组织实施、监察、稽查、记录、分析、总结和报告等，都应当遵循《疫苗管理法》《药品管理法》等法律法规，以及《药品注册管理办法》《药物临床试验机构管理规定》等管理规定。参与药物临床试验的各主体应当保证药物临床试验全过程符合《药物临床试验质量管理规范》（以下简称GCP）和持续合规，保证药物临床试验数据和结果的科学、真实、可靠，保护受试者的权益和安全。
药物临床试验合规管理，重点涉及受试者权益保护、临床试验数据安全管理、临床试验中人类遗传资源管理以及反商业贿赂等要求。本章主要介绍前三方面内容，反商业贿赂合规管理见第二章“医药企业市场营销合规”相关内容。
受新型冠状病毒（2019-nCoV）肺炎疫情影响，正在开展临床试验或者即将开展临床试验的实施进程可能会面临诸多实际困难。如果临床试验机构人员或者受试者感染，这将会面临可能来自人员隔离、临床试验机构关闭、试验药物无法发送和使用、受试者脱落、相关检验检查不能按要求完成等各方面的挑战，这些挑战会导致不可避免的试验方案偏离。同时新冠肺炎疫情防控会导致交通受限和临床试验机构业务限制，临床试验也面临试验药物发送、用药后检查、随访等实际困难，受试者药物可及性和安全性评估等都会受到影响。
2019年年底，各药物临床试验申办者和研究者纷纷召开网络专家研讨会和培训会，积极开展政策研究和寻求合规支持，以保障受试者合法权益，同时减少后续纠纷。
自遭遇新冠肺炎疫情以来，我国科研和医疗团队不断探索有效的预防和治疗方法。治疗新型冠状病毒感染的相关药物研究和新冠疫苗研制逐步进入临床试验阶段。志愿者分批参与新冠疫苗临床试验，受试者身体健康面临不确定风险，受试者的法律权益引发社会讨论。
受新冠肺炎疫情影响，许多临床试验实施进程面临诸多实际困难，部分受试者权益和安全可能会受影响。2020年7月，药品监督管理部门与申办者、研究者共同讨论制定《新冠肺炎疫情期间药物临床试验管理指导原则（试行）》（国家药监局药审中心通告2020年第13号），以完善特殊时期的药物临床试验管理工作。
在疫情或其他公共卫生事件发生的情况下，参与临床试验的各方也应严格遵循药物临床试验质量管理规范的各项要求，确保受试者权益和安全。各方应认真履行临床试验中的相关职责，确保任何一方在公共卫生事件发生期间履职到位。参加临床试验的所有人员应按照国家发布的新冠肺炎疫情防控工作要求采取个人防护措施，特别是应加强受试者个人防护管理，切实保护受试者。
第一，申办者对临床试验及安全风险管控承担主体责任，对临床试验的安全性和质量负总责，临床试验各有关方承担相应责任。
第二，药物临床试验机构是药物临床试验中受试者权益保护的责任主体。
第三，伦理委员会负责审查药物临床试验方案的科学性和伦理合理性，审核和监督药物临床试验研究者的资质，监督药物临床试验开展情况。
第四，研究者是实施临床试验并对临床试验质量及受试者权益和安全负责的试验现场的负责人。
疫情期间会面临临床试验方案变更等问题，应充分保障受试者参加临床试验的知情权、隐私权、自愿参加和退出权、试验用药物（包括对照药品）的免费使用权、发生不良事件时获得及时救治权、发生严重不良反应事件时的被赔偿权等权益，并且应如实记录并存档备查。申办者可就疫情防控措施与监督管理部门进行沟通讨论，就试验实施的相关变更与研究者、临床试验机构进行商定。在任何情况下，都应让受试者及时了解可能影响他们的研究和监测计划的变化。所有应对疫情所采取的措施，目的均应是最大限度地保护受试者安全，尽可能保证试验数据的质量，将疫情对临床试验完整性的影响降至最低。
疫情期间会面临临床试验方案变更、试验场所改变、新研究者加入、各方计划外沟通交流等情况，这些均应如实记录并存档备查。对于应报伦理委员会审查的临床试验方案、知情同意书，以及伦理委员会履行其职责所需要的其他文件的变更，应当及时报伦理委员会审查。临床试验期间记录的原始文件应完整保存，除正常记录受试者的各类试验相关信息外，因疫情原因导致受试者的任何与试验相关的方案偏离、退出或终止试验、安全性信息等均应按照GCP中原始文件的要求进行记录、修改和报告。
对受疫情影响的尚未开展和即将开展的临床试验，应加强从受试者招募开始到临床试验结束的全过程的风险和质量管理。申办者应严格评估启动新临床试验或招募新受试者的可行性，需重点关注对受试者安全的影响，综合考虑试验药物的特点、临床试验各相关方安全监测的能力、疫情对试验药物供应链的潜在影响、所涉及疾病的性质，以及临床试验机构所在地区采取的疫情防控措施等。重新评估临床试验的启动和进行，当临床试验面临试验药物发送、用药后检查、随访等实际困难时，建议申办者提出可行的替代方法，应保证受试者安全和权益，确保能够获得研究数据，并保证其质量和可溯源性。
药物临床试验应当符合《世界医学大会赫尔辛基宣言》原则及相关伦理要求，受试者的权益和安全是考虑的首要因素。药物临床试验应优先保护受试者的权利和利益，优先于对科学和社会的获益。医药企业的合规管理，伦理审查与知情同意是保障受试者权益的重要措施。药物临床试验应当有充分的科学依据。临床试验应当权衡受试者和社会的预期风险和获益，只有当预期的获益大于风险时，方可实施或者继续临床试验。
如果突发公共卫生事件或其他事件，可能对试验的获益或风险平衡产生严重影响，申办者和研究者需要立即采取行动，以保护受试者免于急性危害，可在没有事先通知的情况下采取紧急的安全措施，但是必须尽快将信息提供给监督管理部门。如果是可能影响受试者的安全和/或试验的科学价值的变更，但并不需要申办者或者研究者立即采取行动的，则应将其作为重大修订提交申请。即使由于与受试者安全性无关的原因而暂停临床试验，例如为避免对医疗人员造成不必要的压力，申办者也应通知监督管理部门。
国家药品监督管理部门于2015年7月发布《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》（2015年第117号）要求所有已申报待审的药品注册申请人，对已申报生产或进口的待审药品注册申请药物临床试验情况开展自查，并开始对申报生产或进口的待审药品注册申请开展药物临床试验数据核查，临床试验数据不真实、不完整的严重问题集中暴露于公众。临床试验数据不真实或者造假问题，涉及国内有关知名医药企业和国内著名三甲医院，社会影响重大。
2019年4月4日，国家药监局发布《关于药物临床试验数据自查核查注册申请情况的公告（2019年第21号）》，决定对新收到的15个已完成临床试验申报生产的药品注册申请进行临床试验数据核查；2019年5月20日，国家药监局发布《关于药物临床试验数据自查核查注册申请情况的公告》（2019年第42号），决定对新收到的3个已完成临床试验申报生产的药品注册申请进行临床试验数据核查。相关公告发布，表明药品监管部门将继续推进药物临床试验数据自查核查注册申请工作，进一步规范药物临床试验数据管理。
真实、规范、完整的临床试验数据是判定药品安全性、有效性和质量可控性的重要依据。但是由于复杂的原因，药品注册申请中的临床试验数据不真实甚至弄虚作假问题长期存在。一些药品注册申请人对临床试验过程不参与、不监督，有的授意或者默许临床试验造假。临床试验研究者违反有关规定，没有将试验中的数据真实、准确、完整地载入病历和病历表中，甚至篡改数据。申请人委托的临床试验机构对试验行为没有履行相应的监督责任，有的甚至成为规避监管、弄虚作假的“教唆者”
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《药品管理法》《药品注册管理办法》和《药物临床试验质量管理规范》都规定应加强药品研制、生产、经营、使用活动的记录和数据管理，确保有关信息真实、准确、完整和可追溯。药物注册申请人申请药品注册，要提供真实、充分、可靠的数据、资料和样品，证明药品的安全性、有效性和质量可控性。使用境外研究资料和数据支持药品注册的，其来源、研究机构或者实验室条件、质量体系要求及其他管理条件等应当符合国际人用药品注册技术要求协调会通行原则，并符合我国药品注册管理的相关要求。所有临床试验的纸质或电子资料应当被妥善地记录、处理和保存，能够准确地报告、解释和确认，并应当保护受试者的隐私和其相关信息的保密性。
在药品注册过程中，提供虚假的证明、数据、资料、样品或者采取其他手段骗取临床试验许可或者药品注册等许可的，按照《药品管理法》第一百二十三条处理，即提供虚假的证明、数据、资料、样品或者采取其他手段骗取临床试验许可、药品生产许可、药品经营许可、医疗机构制剂许可或者药品注册等许可的，撤销相关许可，十年内不受理其相应申请，并处五十万元以上五百万元以下的罚款；情节严重的，对法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员，处二万元以上二十万元以下的罚款，十年内禁止从事药品生产经营活动，并可以由公安机关处五日以上十五日以下的拘留。
为依法惩治药品、医疗器械注册申请材料造假的犯罪行为，强化责任追究，最高人民法院、最高人民检察院在2017年8月发布《关于办理药品、医疗器械注册申请材料造假刑事案件适用法律若干问题的解释》（法释〔2017〕15号）（自2017年9月1日起施行），对编造受试动物信息、受试者信息等药物非临床研究数据或者药物临床试验数据，影响药品安全性、有效性评价结果的，以“故意提供虚假证明文件”论处，最高可判五年有期徒刑，即药物非临床研究机构、药物临床试验机构、合同研究组织的工作人员，故意提供虚假的药物非临床研究报告、药物临床试验报告及相关材料的，应当认定为刑法第二百二十九条规定的“故意提供虚假证明文件”。药品注册申请单位的工作人员，故意使用虚假药物非临床研究报告、药物临床试验报告及相关材料，骗取药品批准证明文件生产、销售药品的，应当依照刑法第一百四十一条规定，以生产、销售假药罪定罪处罚。药品注册申请单位的工作人员指使药物非临床研究机构、药物临床试验机构、合同研究组织的工作人员提供虚假药物非临床研究报告、药物临床试验报告及相关材料的，以提供虚假证明文件罪的共同犯罪论处。
临床试验数据不真实、不完整和不规范等问题，违反了《药品管理法》《药品注册管理办法》和GCP的有关规定，给药品安全性、有效性带来隐患，严重影响公共安全。《刑法》和《药品管理法》对临床试验数据造假问题给予最严厉的处罚。
医药企业（药品生产企业、药物临床试验机构、CRO等）应自觉纠正临床试验数据不真实、不完整的问题，必须将确保临床试验有关信息真实、准确、完整和可追溯作为其临床试验合规的最基本要求和最核心工作。通过加强培训，建立标准操作规程、文件记录管理和加强执行力以及沟通等措施，保证所有临床试验的纸质或电子资料应当被妥善地记录、处理和保存，能够准确地报告、解释和确认，并保护受试者的隐私和其相关信息的保密性，实现保证数据科学性和数据文档真实完整性，以及获得数据过程合规性的三统一。
2019年3月20日国务院常务会议审议通过了《中华人民共和国人类遗传资源管理条例》（自2019年7月1日起施行），为我国人类遗传资源管理提供了新的法制遵循。2019年12月27日科技部办公厅发布《关于开展全国人类遗传资源行政许可管理专项检查有关工作的通知》（国科办函社〔2019〕296号），根据《中华人民共和国人类遗传资源管理条例》精神，进一步加强我国人类遗传资源管理工作，科技部联合有关部门定于2019年12月—2020年2月开展人类遗传资源行政许可管理专项检查，部分知名医药企业受到处罚。
医药企业对人类遗传资源采集、保藏、利用、对外提供的合规情况，直接决定企业的涉有人类遗传资源利用的临床试验能否得以顺利开展。
经北京市第一中级人民法院和北京市高级人民法院审理
，判决认定某国外生产厂商申请的“13价肺炎球菌多糖结合疫苗的《进口药品注册证》的申请材料和该疫苗在我国境内进行临床试验或验证的材料”涉及商业秘密，不属于政府信息公开范围。
原告庞某诉称，2016年6月，某国外生产厂商为了尽快将其疫苗产品13价肺炎球菌多糖结合疫苗在中国上市，在提交《进口药品注册证》申请材料过程中，涉嫌造假，委托苏州药××新药开发股份有限公司
，将人类血清（人类遗传标本）伪装成犬血清，出口到美国进行非法临床试验，得出非法临床试验数据，以作为《进口药品注册证》的申请材料。为了进一步查明情况，庞某向被告国家药监局提出政府信息公开申请，要求公开“13价肺炎球菌多糖结合疫苗的《进口药品注册证》、国外生产厂商或经营代理商申请13价肺炎球菌多糖结合疫苗的《进口药品注册证》的全部申请材料和该疫苗在我国境内进行临床试验或验证的材料”。国家药监局在征求国外生产厂商意见后，开展公共利益影响评估，辩称庞某申请获取的信息涉及第三人的商业秘密，不公开不会对公共利益造成重大影响。第三人某国外生产厂商认为庞某申请获取的信息属于企业保密信息，不同意公开。
一审和二审法院经审理均认为，被告国家药监局结合相关证据进行认定后，对原告申请公开的其他信息以涉及商业秘密为由未予公开，程序合法，证据确凿，适用法律正确，予以支持。
人类遗传资源事关国家安全和人类健康安全，是生物医药研发、疾病诊疗、健康产业发展的核心战略资源，也是生命科学前沿研究和生物高新技术发展的重要基础。人类遗传资源管理与药物临床试验管理分属两大部委，但按照目前的制度规定，能否顺利获得人类遗传资源相应行政许可或者备案，已成为涉及人类遗传资源的药物临床试验能否有机会开展的前提和关键。
长期以来，我国人类遗传资源管理存在三大突出问题，一是人类遗传资源非法外流不断发生；二是人类遗传资源的利用不够规范、缺乏统筹；三是利用我国人类遗传资源开展国际合作科学研究的有关制度不够完善。2018年10月，科技部官网公布了6件人类遗传资源的行政处罚案件信息，相关国内知名企业和单位有意或无意涉及违规采集、收集、买卖、出口、出境人类遗传资源的严重问题。从2015年至2019年，科技部持续开展全国人类遗传资源行政许可管理专项检查，可见这一问题的严重性和重要性。
2020年北京市高级人民法院审理庞某等与国家药品监督管理局信息公开一案，认定药物研制和审评审批中进行的临床试验或验证的材料，如果涉及商业秘密，不属于政府信息公开范围，公众不能要求申请公开，只能申请公开符合信息公开规定的临床试验备案信息、药品审评许可的进口批准证书、人类遗传资源许可等信息。医药企业在药品注册申请中相关的人类遗传资源利用信息不属于国家药监局信息公开范围，但医药企业要主动承担起第一责任主体的职责，主动建立人类遗传资源利用和保护的合规体系，加强人类遗传资源保护和利用的能力建设。
生物安全是人民健康、社会、国家利益的重要保障。生物安全已经成为整个人类共同面临的重大生存和发展威胁之一。2019年国家发布《人类遗传资源管理条例》对人类遗传资源的采集、保藏、利用、对外提供等各环节进行规范管理。2020年10月17日第十三届全国人民代表大会常务委员会第二十二次会议通过《中华人民共和国生物安全法》（自2021年4月15日起施行），其中第六章专门规定了“人类遗传资源与生物资源安全”。国家接连出台新法规和制定新法律，防范和应对生物安全风险，加强人类遗传资管理，足见相关问题的重要性。开展药物临床试验工作的医药企业，务必高度重视人类遗传资源合规管理，在实际工作中至少应该做好以下三方面工作。
第一，加强学习和培训，提高政治站位。人类遗传资源关乎国家生物安全和人民生命健康，各有关单位要高度重视，加强组织领导，切实提高规范人类遗传资源管理的思想认识。应深知人类遗传资源管理的红线和底线。国家对我国人类遗传资源和生物资源享有主权。外国组织、个人及其设立或者实际控制的机构不得在我国境内采集、保藏我国人类遗传资源，不得向境外提供我国人类遗传资源。
第二，加强流程管理和审批要求，保障人类遗传资源管理合法合规。采集我国人类遗传资源应经人类遗传资源提供者事先知情同意，采集、保藏、利用、对外提供我国人类遗传资源应通过伦理审查。利用我国人类遗传资源开展国际合作科学研究的，应由合作双方共同提出申请，并取得科技部的批准。外方单位需要利用我国人类遗传资源开展科学研究活动的，应采取与我国科研机构、高等学校、医疗机构、企业合作的方式进行。为获得相关药品和医疗器械在我国上市许可，临床机构利用我国人类遗传资源开展国际合作临床试验、不涉及人类遗传资源材料出境的，在开展临床试验前应当将拟使用的人类遗传资源种类、数量及其用途向国务院科学技术行政部门备案。需将我国人类遗传资源材料运送、邮寄、携带出境的，应取得科技部出具的人类遗传资源材料出境证明，凭人类遗传资源材料出境证明办理海关手续。另外，利用我国人类遗传资源开展国际合作科学研究，合同中应当保证中方单位及其研究人员在合作期间全过程、实质性地参与研究，研究过程中的所有记录以及数据信息等完全向中方单位开放并向中方单位提供备份。利用我国人类遗传资源开展国际合作科学研究，所产生的成果申请专利的，应当由合作双方共同提出申请，专利权归合作双方共有。
第三，加强信息管理要求，关注人类遗传资源信息和数据保护。将人类遗传资源信息向外国组织、个人及其设立或者实际控制的机构提供或者开放使用的，应当向国务院科学技术行政部门备案并提交信息备份。将人类遗传资源信息向外国组织、个人及其设立或者实际控制的机构提供或者开放使用，可能影响我国公众健康、国家安全和社会公共利益的，应当通过国务院科学技术行政部门组织的安全审查，如果可能属于国家秘密的，应当依照国家有关保密规定实施保密管理。
附：新颁布的法律法规
1.《中华人民共和国人类遗传资源管理条例》（国务院令第717号，自2019年7月1日起施行）；
2.《中华人民共和国疫苗管理法》（自2019年12月1日起施行）；
3.《中华人民共和国药品管理法》（自2019年12月1日起施行）；
4.《药物临床试验机构管理规定》（公告2019年第101号，自2019年12月1日起施行）；
5.《药品注册管理办法》（2020年1月22日国家市场监督管理总局令第27号，自2020年7月1日起施行）；
6.《药物临床试验质量管理规范》（公告2020年第57号，自2020年7月1日起施行）；
7.《中华人民共和国生物安全法》（自2021年4月15日起施行）。