不同生物体中的免疫系统

所有生物体都具有某种形式的免疫力，其免疫力的形式取决于它们所生活的自然环境和所面临的威胁。人类与其他哺乳动物之间具有许多相似的免疫学特征，这就是免疫学家可以把小鼠免疫系统用作合理模型的原因之一。不过，复杂的宿主防御系统所存在的时间要久远得多，可能已经存在约三千万年。

让人感到意外的是，细菌（通常被视为入侵者而非宿主）本身具有一种十分复杂的免疫形式来抵御感染，这一点十分有趣。细菌会受到被称为 噬菌体 的特殊病毒的侵袭，噬菌体可以在细菌的DNA上“搭便车”。细菌则学会了通过CRISPR（规律成簇的间隔短回文重复序列）系统来保护自己。

CRISPR系统的工作机制是基于Cas分子家族（如Cas9）的活性，这类分子可以使DNA断裂或产生“切口”，从而阻断该DNA的序列并有效清除基因。这些切口分子需要被引导从而实现上述效果，否则它们会破坏重要的宿主基因。不过，这些分子可以通过由CRISPR DNA序列生成的一组特定的核酸向导来实现上述机制，而这一核酸向导可以靶向针对入侵位点。这就使细菌能够有效地监管自身的DNA序列并对入侵基因做出反应。

细菌会故意在CRISPR区域捕获外源DNA序列，来靶向针对特定的噬菌体，从而适应其免疫系统（见图1），这就是CRISPR系统变得复杂的原因。尽管免疫反应中的识别策略各不相同，涉及的细胞多种多样，但生物体中的感染 识别 、宿主修饰、 特异性反应 及 长期记忆 等一系列步骤已经反映在人体的免疫系统中。

虽然CRISPR/Cas系统作为细菌的宿主防御机制这一说法听起来十分有趣，但是我们也可以为己所用，将该系统应用于分子生物学。通过将CRISPR系统引入哺乳动物细胞，并利用针对目的基因设计的CRISPR向导对该系统进行指导，就可以非常有效地破坏或修复基因组。CRISPR/Cas系统刚被发现不久，但是它已经对基因组编辑领域产生了巨大的影响，具有巨大的科研前景及治疗潜力：最终，我们也许可以编辑人类的基因组。不过有趣的是，病毒可能已经先行一步—— 拟菌病毒 是一种含有复杂基因组的巨型病毒，人们发现在拟菌病毒中已经出现类似CRISPR系统的迹象，用以保护其免受噬病毒体的侵害。

与动物、细菌一样，植物也容易受到病毒感染，它们也拥有自己的防御系统。植物中的RNA病毒可以通过被称为 RNA干扰 的过程进行降解：通过利用siRNA（短干扰RNA，一种RNA向导）和RISC（一种降解复合物），可以像CRISPR/Cas系统一样，对入侵的RNA进行靶向降解，而不影响宿主自身的RNA。这种RNA向导由植物产生并与入侵的病毒进行特异性结合，从而抑制病毒的复制。同样的，细胞生物学家可以利用这一生物学原理敲除特定宿主来源的基因——换句话说，就是抑制特定基因的蛋白质生成过程。与CRISPR/Cas系统一样，这里提到的RNA降解过程也具有治疗潜力；人们已经对人体内的基因敲除进行了各种尝试，比如抑制肝炎病毒和癌细胞的复制，甚至用于降低胆固醇水平。

这些例子表明，宿主防御可以在单个细胞内发生，从而保护宿主细胞的基因组。尽管人类自身的免疫系统不具有上述机制，但是这些机制对人类生物学有着重要意义。

其他具有悠久进化历史的机制，已经成为人类免疫力的重要组成部分。例如，Toll受体最初是由纽斯莱因—沃尔哈德和维斯豪斯在果蝇体内发现的（Toll在德语中是“惊讶”的意思——显然这表达了对此发现的惊叹）。Toll受体在昆虫的胚胎发育中起着重要作用，后来人们还发现Toll受体可以通过释放抗微生物蛋白和激活免疫细胞来启动防御真菌的免疫反应。人类拥有一系列类似的相关蛋白，被称为“Toll样受体”，可以发出信号并激活免疫反应。尽管就激活的细胞的多样性而言，其下游的影响在人体中更为复杂，但一开始的过程与果蝇中的起始过程非常相似（这一点将在第二章中做进一步讨论）。

这种模式化识别以及对于抗微生物防御机制的诱导，在许多生物体中都很常见，但是直到生物进化的后期（CRISPR/Cas系统是个例外），才开始出现具有经典适应性特征的免疫反应——针对个体病原体产生的高度多样化反应。与人类免疫系统最为相似的首个免疫系统的例子就是无颌鱼类（例如，七鳃鳗）。这些动物具有生成病原体特异性受体的一种机制，这种受体与人体所用的受体有些相似，但又有所不同（请参见第三章）。有趣的是，无颌鱼类还会产生这些受体的可溶形式（相当于人体内的抗体）以及与细胞结合的形式（相当于人体内的T淋巴细胞）。从有颌鱼类开始，我们就可以看到一个明显的免疫系统的进化。 HEPvvJUvxZl5Ezny7E4ey/Q1fgM18lbb2+wmgQT2Y6nLniGtbacVi9Q6PfYA7kRp