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嬴政降生不久，秦国又违约派大军围攻邯郸，形势危急，赵国想杀害人质异人，进行报复。异人与吕不韦闻讯后十分恐慌。在吕不韦的谋划下，用六百斤黄金向守门官吏行贿，异人得以只身逃脱，奔赴秦军军营，随秦军回到咸阳。
异人回到咸阳后，按照吕不韦的嘱托，为讨得出生于楚国的华阳夫人的欢心，特意地改穿楚国人的服装，前往拜见。华阳夫人见异人穿楚服前来，十分高兴，便将异人改名为“子楚”。
异人逃出邯郸后，赵人大怒，急于搜寻并杀死异人的妻子。赵姬由于是豪门之女，在邯郸颇有势力，因而得以隐匿存活。
公元前251年，秦昭王死，太子柱即位，是为孝文王。孝文王立华阳夫人为王后，子楚为太子。此时，赵国奉送子楚夫人赵姬以及其子嬴政归秦。
孝文王53岁即位，即位三天便因病死去，太子楚即秦国王位，是为庄襄王。
庄襄王即位后，尊养母华阳后为华阳太后，尊生母夏姬为夏太后，立夫人赵姬为王后，立政为太子。
庄襄王元年（公元前249年），庄襄王履行在赵国时的誓言，以吕不韦为相国，封文信侯，以蓝田（今陕西蓝田县西）12个县为食邑，后来又改封食河南洛阳（今河南洛阳市附近）10万户，秦国的军政、外交大权，尽握在相国吕不韦手中。
吕不韦任相国期间，秦军于公元前249年灭东周，攻取韩国的成皋、荥阳，建立三川郡。公元前247年，秦军攻取魏国的高都、波，又攻取榆次、新城、狼孟等37座城池。同时，魏国信陵君无忌率五国军队攻秦，于河外击败秦将蒙骜。
庄襄王即位3年而薨，太子政即秦王王位，时年13岁。
吕不韦在庄襄王即位后既已专断秦国大权，嬴政年少继位，“尊吕不韦为相国，号称仲父”，秦国大权仍操纵在吕不韦一人手中，直到秦王政九年（公元前238年）嬴政加冕亲政之前。在吕不韦连续专断秦国大权的9年之中，秦国在对外战争中又接连不断地取得一些进展：
公元前246年，秦军攻占韩国上党郡，派蒙骜平定晋阳，重建太原郡；
公元前245年，秦再度攻取魏国的卷（今河南原武城北）；
公元前244年，秦派蒙骜取韩国十三城，又攻取魏国的畼、有诡；
公元前242年，秦派蒙骜攻取魏国的酸枣、长平、雍丘、山阳等20城，并建立东郡；
公元前241年，秦攻取魏的朝歌，将魏国的附庸小国卫作为秦的附庸；
公元前240年，秦攻取赵国的龙、孤、庆都以及魏国的汲；
公元前238年，秦派杨端和攻取魏国的首垣、蒲、衍氏。
吕不韦在秦国专权前后共12年。到公元前238年嬴政亲政之时，秦国已领有15郡以上，统一山东六国的时机已日趋成熟。
据史书记载，“仲父”吕不韦专权期间，“秦王年少，太后时时窃私通吕不韦。”吕不韦与太后的这种特殊关系，在某种程度上使他在秦国的专权地位更加巩固。