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秦王政赴雍都加冠之前，在立案秘密追查嫪毐“宫闱秽事”时，案情已牵连到相国吕不韦。嫪毐是在吕不韦的密谋之下入宫侍奉太后的，他的权势日增，事实上得到了相国吕不韦的庇护，有无法推卸的罪责。当秦王政得知事情的全部真相之后，他对吕不韦十分恼怒，脑海中的“仲父”形象即刻全部崩毁。
与嫪毐不同，吕不韦不仅是一位出色的大商人，在秦国执政12年的无数事实表明，他还是一位了不起的政治家。在秦王政面前，吕不韦知道如何检点自己的言行。因此，吕不韦在秦王政的心目中，一直是令他尊敬的“仲父”。秦王政年龄的增长与吕不韦专政的客观事实，确实使二人之间不时产生矛盾，但嫪毐集团的存在以及嫪毐本人的专横跋扈，使得秦王政同吕不韦的矛盾，同与嫪毐相比，毕竟是居于次要的地位。
吕不韦与嫪毐一案有牵连的大量事实，对秦王政的刺激太大了。昔日的“仲父”竟是他生母的情夫，这就是秦王政必须接受的事实。对于个性很强的嬴政来说，这是无法容忍的。特别是嫪毐集团的叛乱，使秦王政对吕不韦势力的存在不得不采取必要的措施来加以解决。
秦王政在平息嫪毐叛乱后，何尝不想连吕不韦也一起除掉，将他杀死。史书记载：秦王政考虑到吕不韦是“奉先王功大，及宾客辩士为游说者众，王不忍致法。”实质上是因为吕不韦集团在秦国执政12年，在当时还具有相当的势力，宾客辩士为他游说便可以证明这一点。秦王政不是不想除掉吕不韦，而是鉴于吕不韦还有一定的势力，时机不成熟，绝不是秦王政因为吕不韦事奉先王功大、不忍心将吕不韦法办。
秦王政十年（公元前237年）十月，当秦王政的统治地位稍加巩固的时候，便正式下令免除吕不韦的相国职务，勒令他立即离开咸阳，回到河南洛阳的封地，正式剥夺了他在秦国所把持的长达12年之久的军政大权。
在吕不韦被逐至河南封地后的一年多时间里，他门下的宾客仍然接连不断地从河南前往咸阳，为吕不韦说情，企图使吕不韦回到咸阳重新执掌国政。为吕不韦说情的宾客穿梭般地往来于洛阳与咸阳，人数与次数之多，令人吃惊，即所谓“文信侯就国河南，岁余，诸侯宾客使者相望于道，请文信侯。”
秦王政对上述这种反常现象颇为警觉，“恐其为变”，便正式赐书给吕不韦，作为对吕不韦宾客们说情的公开答复。吕不韦宾客们的说情，事实上是得到吕不韦的默许和指使的，因而秦王政在赐书中直接质问吕不韦：
君何功于秦，秦封君河南，食十万户？君何亲于秦，号称仲父？
与此同时，秦王下令将吕不韦及其家属迁徙蜀地。
面对秦王政赐书中的质问和举家迁蜀的命令，吕不韦终于从抱有一丝幻想中省悟：自嫪毐败亡以来，秦王政采取的是步步紧逼的策略，等待自己的只有一死。于是吕不韦拿定了主意，不愿意再经受秦王对自己的精神折磨与羞辱，与其被他人诛杀，不如自尽而死，便饮鸩酒与人世告别。
在战国末期的历史风云中，吕不韦本是韩国的一位大商人。在经商致富活动中，他预测屡中，是幸运者。在邯郸见到秦国人质异人，他决定从事政治上的投机。从他所策划的华阳立嗣、邯郸献女以及身为相国、号称仲父、受封河南乃至于献嫪毐于太后，步步都如愿以偿。然而他没有预料到是嫪毐的叛乱和败亡，导致了自己的被罢官；更没有预料到在相权与王权的斗争中，如不能取而代之，等待着他的便只有饮鸩而死的命运。至于吕不韦在秦国执政期间秦国在对外战争中所取得的一系列胜利，那是人人有目共睹的事实；而他所主持编纂的《吕氏春秋》即他为未来秦帝国所设计的政治蓝图，虽然至今仍不失为一部有学术价值的著作，但当时却随同他的自尽而未能被秦王采用。
吕不韦自杀而死后，他门下的宾客数千人私自将吕不韦葬于洛阳北芒山，参加送葬的人很多，场面很大。当秦王政闻知此事后非常气愤，认为这是借给死人送葬向自己示威，便下令对参加送葬的人分别进行如下的惩罚：
原是从三晋地区迁至秦国的人，一律驱逐出国；
原为秦国人、俸禄在六百石以上的免爵流放；五百石以下者，可不免爵，但临丧者也要迁走。
同时申明：“自今以来，操国事不道如嫪毐、不韦者，籍其门，视此。”
吕不韦死后送葬者之多以及秦王政的严惩，表明秦王政与吕不韦之间的斗争是一场为争夺国家权力的严重的政治斗争。
秦王政除掉了吕不韦，同时也摈弃了吕不韦治国的政治蓝图；他是要按照自己的意志，在法家理论的指导下缔造一个空前统一的中央集权制大帝国。