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秦王政是一位个性很强的人，“天性刚戾自用”（《史记·秦始皇本纪》）。他少年即位，国家大权掌握在相国吕不韦手中，尊称吕不韦为“仲父”。年少的秦王知道身旁的相国是自己的恩人，父亲的立为太子、贵为秦王，完全是得力于这位长者。自己年少，不能亲政，因此嬴政把相国执掌国家大权视为理所当然。在吕不韦与秦王政的关系上，前者视后者犹如父之爱子，关怀备至；在秦王政的心目中，父亲早逝，相国不失长者风度，犹如自己的亲生父亲一般。秦王政由衷地称吕不韦为“仲父”。在即位的初年，仲父是他心目中备受崇敬的人物。
随着秦王政年龄的增长和亲政日期的临近，吕不韦、嫪毐专断国家大权的这一事实，使秦王政愈发觉得犹如芒刺在身，难以继续忍受下去。在吕、嫪二氏之间，最使秦王政无法忍容的是嫪毐。
嫪毐入宫前的身世，史无记载。从入宫后他的所作所为来推断，原不过是市井中的无赖之徒，既不拥有产业，也没有受过什么教育，看不出有什么真实本事。吕不韦将他选入宫中，侍奉太后，不过是因他是一个壮年男子，是什么“大阴人”，令他扮演一个下贱的角色，满足太后的特殊需求，为自己脱身免祸。谁知嫪毐入宫后在太后的宠幸之下，权势竟膨胀那样之快，这倒是吕不韦所始料不及的。
一个无赖之徒在政治上骤然得势，乃至于窃取了国家大权，这是件很可怕的事。它不仅会给国家和人民带来灾难，而且对于嫪毐本人来说，他那空虚、狂妄的头脑，使得他不知道该做些什么并规划未来。他的所作所为，纯属小人得志。对于嫪毐来说，他只能一是不择手段、不计后果无休止地继续攫取权势，二是用荒淫无耻的生活来麻醉自己，填补精神上的空虚。而后者，往往成为这类人物自取灭亡的导火线。
据《说苑·正谏》的记载，一次，嫪毐与秦王的侍中左右贵臣饮酒博戏，酒醉后彼此发生口角。嫪毐无理，自恃有权有势，破口大骂道：“我是秦王的‘假父’，你这小子凭什么竟敢与我对抗？”
秦王侍臣见嫪毐怒睁圆眼，高声斥骂，便忍气吞声地走开了。回到王宫，侍臣把嫪毐所辱骂的恶言秽语一一向秦王禀报，秦王政非常恼怒，决心待机收拾嫪毐。
秦王政九年（公元前238年），秦王政22岁，按照秦国的礼制应加冠亲政。在秦王举行加冠礼前夕，有人正式向秦王告发：长信侯嫪毐并非宦者，经常与太后秽乱宫中，并生有两个男儿，都藏匿在民间；长信侯与太后曾有密谋：一旦大王驾崩，便立长信侯与太后所生的儿子为秦王。
秦王政密令有关官员立案追查，结果是所告皆属事实。由于加冠礼举行在即，秦王并没有立即下令逮捕嫪毐，而是采取“欲擒故纵”的计策，按预期前往雍都举行冠礼，待嫪毐有所动作时，再一举扑灭。
嫪毐门下耳目甚多，秦王立案调查“宫闱秽事”的消息，很快便传入嫪毐耳中，嫪毐这时才感到有些恐慌，急忙与太后在一起商议对策，密谋在秦王去雍都举行冠礼的时机发兵作乱。
秦国自商鞅变法时迁都于咸阳，但先王的祖庙仍在故都雍城。秦王政从咸阳来到雍城祖庙举行加冠典礼，礼毕宿于蕲年宫。蕲年宫是雍都的一处郊祀祈年的斋宫，秦汉时帝王多在此祭祀后稷、五畤和先王。
当秦王政下榻于蕲年宫之际，嫪毐一伙便按照事先的密谋，乘机矫借秦王御玺及太后玺发兵作乱，征发县卒、卫卒、宫骑以及门下舍人，向蕲年宫进发，企图一举推翻秦王政的政权，另立新君。
秦王政在前来雍都之前，对嫪毐一伙的密谋早有察觉和防范。当嫪毐一伙发兵举行叛乱时，秦王政便胸有成竹地当机立断，立即派相国昌平君、昌文君率兵镇压叛乱，嫪毐兵败逃走，秦王发兵追击，斩于好畤（今陕西乾县东），叛乱很快便被平息。
参与嫪毐叛乱的大臣有卫尉竭、内史肆、佐弋竭、中大夫令齐等二十余人，被捕后一律枭首并车裂示众，灭其宗族。嫪毐门下的舍人，轻者则罚为鬼薪，一律没收其家财，夺爵迁蜀者多达四千余家。
平定嫪毐叛乱是秦国当时的一个重大的政治事件。从卫尉、内史等中央政府重要官员参与叛乱的事实中可以看出，这一事件的根本原因并非什么“宫闱秽事”，而是以秦王政为首的政治势力同以嫪毐为首的政治势力为争夺国家统治权力的一场斗争。
自秦王政加冠并向相国昌平君、昌文君下达平叛命令那一日起，秦王政事实上已在秦国亲临政事，成为集国家军政大权于一人手中的又一位秦国国王。