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随着人口老龄化进程逐渐加剧，老年人群的健康问题日趋凸显，不仅局限于因机体功能衰退而导致的生理性疾病，更突出表现为孤独、抑郁及认知功能障碍等问题。认知障碍是一种以认知功能渐进性下降或功能障碍为主要症状的临床综合征，起病隐匿，临床表现具有异质性，以认知功能障碍、精神行为症状、日常生活活动能力（activities of daily living, ADL）受损为三大特征。依据疾病进程，可将认知障碍分3个阶段，即：轻度行为障碍（mild behavioral impairment, MBI）阶段、轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）阶段与痴呆阶段。
MBI已被诸多研究证明广泛存在于认知障碍的各个阶段，相应的情感障碍及精神行为症状均可增加痴呆的发病风险和进程。在我国60岁以上人群中，MCI的患病率为20%，每年约有12%的MCI患者发展为痴呆 ［1］ 。阿尔茨海默病（Alzheimer disease, AD）是痴呆较为常见的一种亚型，其潜伏期和前驱期长达20年，平均临床病程8～10年。随着年龄的增长，AD越来越普遍，65岁以上的人群患病率为10%～30%，发病率为1%～3%；60岁以后的发病率至少每10年翻一番 ［2］ 。
痴呆已成为继心脏病、肿瘤、脑卒中之后的第四大疾病，其经济负担甚至超过前三者之和。有调查显示，中国老年痴呆的总费用位居全球第3，仅次于美国和日本 ［3］ 。因此，认知障碍的防治形势非常严峻。除此之外，老年人因认知障碍及精神行为异常，使得机体对内外环境的反应和认知能力下降，劳动能力逐渐降低，生活不能自理，无法正常参加社会活动，对其个人安全、生活质量、社交和身心健康均造成不同程度的影响。患者及家人往往因为疾病无法治愈而丧失信心。
如今，人口老龄化趋势日趋显著，认知障碍已经成为危害老年人生活质量的重要因素。因此，积极预防、治疗老年痴呆，加上合理的康复策略，不仅可以缓解家庭压力，还可以减轻社会的财政负担，对个人及社会都有着至关重要的意义。
未发生痴呆的老年人所表现出的精神行为症状为MBI。MBI是指在现实生活中50岁以上人群先有持久的人格或行为改变，并持续超过6个月；认知缺失或功能下降不明显；保留社会职能或ADL ［4］ 。其神经精神症状（neuropsychiatric symptoms, NPS）在痴呆和前驱阶段中也很常见。近期的研究表明，MBI在痴呆前期临床状态和认知健康的老年人中有相对较高的患病率，分别为48.9%和27.6%。无论认知障碍的程度如何，抑制控制障碍和动机降低是最常见的MBI特征，且MBI对男性的影响大于女性 ［5］ 。MBI可反映神经退行性改变的进程和疾病的早期阶段，代表了痴呆的前驱期。与没有NPS的MCI患者相比，有NPS的MCI患者罹患痴呆的风险更大。正常认知的老年人的NPS也具有很高的认知损伤风险。越来越多的研究认为NPS是痴呆前驱阶段（如MCI）的一个内在方面，是认知能力下降的早期标志，甚至可能早于认知症状的出现和临床诊断。
最早应用的标准由Taragano等提出。2016年NPS研究兴趣小组，即美国阿尔茨海默病协会设立的国际阿尔茨海默病研究与治疗促进协会（international society to advance Alzheimer's research and treatment, ISTAART）发表了MBI最新的操作性诊断标准（见表1-1）。这些标准的基础是假设神经变性可以在认知障碍之前发生，表现为人格变化、行为症状或其他精神病症状，具体表现取决于病理类型和位置。MBI旨在作为一个概念来描述一种综合征，其中一种精神病症状的迟发性发作是其他神经系统疾病（如严重抑郁症、广泛性焦虑症、妄想症等）中未被描述的症状。尽管总体概念是广泛的，但MBI已分为动机、情感调节、冲动控制、社会认知和知觉/思想内容5个领域。此外，由于MBI和MCI都是痴呆的前兆，因而痴呆发作后的NPS不被视为MBI。
表1-1 轻度行为障碍（MBI）的诊断标准
（续表）
MBI与AD的病理之间是相互关联的。一项探索性研究发现，关于β-淀粉样蛋白的生物标记物类别，较高的MBI-C分数可预测左额叶皮层、左后扣带回皮层、左尾状核和左丘脑中较高的β-淀粉样蛋白正电子发射断层扫描（positron emission tomography, PET）摄取。同时研究发现，MBI-C评分升高与β-淀粉样蛋白PET摄取之间最强关联的区域与已知AD分层的第1阶段中表现出的淀粉样变性区域相对应，特别是新皮层，包括额叶新皮层 ［8］ 。这提示MBI和淀粉样蛋白的病理之间存在关联，可代表AD的前驱阶段。此外，其他的一些相关研究，如NPS（如焦虑症）与皮层下淀粉样变性病有关，以及NPS（如冷漠和焦虑症）与额叶和扣带状皮层中β-淀粉样蛋白沉积有关 ［9，10］ ，这些研究进一步强化了MBI与早期AD相关病理学改变之间联系的假说。但在MBI-C评分与tau蛋白生物标志物类别的关联性研究中发现，MBI与tau蛋白PET摄取量增加无关，该结果证明了MBI确实与早期而非晚期AD的病理生理学有关。
MBI是个体出现一系列行为和心理症状，但未出现认知功能下降，以及ADL完好的一种状态。情感或情绪失调是MBI的核心特征，包括抑郁、焦虑、烦躁不安、易怒及睡眠紊乱等症状。越来越多的证据表明，在MBI的老年人中，抑郁症状是老年人发生认知障碍的一个风险因素，并可能被当作认知障碍的前驱症状，这对AD痴呆和其他类型的痴呆都是如此 ［11］ 。研究发现，抑郁症在人群中比较普遍，常表现为情绪沮丧，对之前的爱好失去兴趣，与进展为AD痴呆的风险增加相关 ［12］ 。与AD相比，血管性痴呆（vascular dementia, VD）患者更容易出现抑郁症状 ［13］ 。焦虑常表现为恐惧、紧张、不安，当合并激越、易怒时，会增加AD的患病风险。焦虑症状通常与神经退行性疾病相关。临床上，焦虑水平升高也与老年人认知功能下降有关，意味着MBI可能作为痴呆的前驱症状，还可能作为痴呆病情进展的危险因素。烦躁、易怒在神经退行性疾病的神经行为症状中也较常见，患者常变得脾气暴躁，在遇到挫折或困难时会毁坏周边的物品，与之前的性格不相符。另外，兴奋和激越的表现也较常见。在认知障碍晚期，与额颞叶痴呆（frontotemporal dementia, FTD）相比，兴奋和激越的症状在AD型痴呆中相对较少。总之，情感和情绪性调节紊乱是神经退行性改变和中、重度认知障碍前驱症状的常见表现。
MCI是指记忆力或其他认知功能进行性减退，但不影响日常生活能力，且未达到痴呆的诊断标准 ［14］ 。在65岁及以上的成年人中，MCI的患病率为10%～20%；风险随着年龄的增长而增加，男性的风险略高于女性。尽管与一般人群相比，MCI患者患痴呆的风险更高，但根据研究人群的不同，目前对风险的估计存在很大的差异（5%～20%的年转化率） ［15］ 。一项涉及中国22个省的系统评价表明，在中国老年人口中，MCI的合并患病率为14.71% ［16］ 。作为一种临床综合征，MCI有可能存在多种表现形式，可以进一步分为遗忘型MCI和非遗忘型MCI。遗忘型MCI指的是一个人记忆存储信息的能力受到损害，而非遗忘型MCI指的是一个或多个其他认知领域受到损害，而记忆相对完整。非遗忘型MCI记忆力下降相对较少，而且通常比遗忘型MCI更难诊断。一般而言，遗忘型MCI在发展为痴呆时，往往会发展为AD或VD，而非遗忘型MCI常见的演变为FTD或路易体痴呆（dementia with lewy bodies, DLB）。MCI可面临发展为AD、进展为其他类型痴呆、逆转为正常认知状态、病情控制平稳（既不好转、也不恶化）这4种结果。已有研究表明，大约50%的MCI患者将在5年内发展为痴呆，有20%～30%的MCI患者将恢复正常 ［17］ 。
尽管MCI的核心临床标准在很大程度上保持不变，但MCI的操作定义经历了多次修订，并且仍在不断发展（见表1-2）。Petersen等于1999年率先提出了MCI的诊断标准 ［18］ ，该标准得到了广泛认可和应用，但主要是针对遗忘型MCI，所以仍存在局限性。2003年修订的Mayo临床标准按照是否存在记忆困难和受影响的认知域数量将MCl分为4个亚型，即单认知域遗忘型MCI、多认知域遗忘型MCI、单认知域非遗忘型MCI和多认知域非遗忘型MCI。除此之外，该标准还对MCI的病因进行了更全面的阐述，成为目前应用较为广泛的MCI诊断标准。2011年，美国国家衰老研究所（National Institute of Aging, NIA）和阿尔茨海默病学会（Alzheimer's Association, AA）在已有MCI诊断标准的基础上增加了包括淀粉样蛋白和神经元损伤相关的生物标志物的内容，发表了新的诊断指南，简称“NIA-AA诊断标准”。NIA-AA诊断标准将AD源性MCI定义为有症状但无痴呆的个体，其具有AD的潜在病理生理特点。AD源性MCI的特征是记忆力减退、认知功能的纵向下降以及缺乏血管、外伤或其他医学原因引起的认知功能下降的证据。NIA-AA标准还提出了淀粉样蛋白沉积和神经元损伤的生物标志物测量方法，以进一步完善AD源性MCI患者诊断的可能性，但目前尚不建议将这些测试用于常规临床标准。
表1-2 轻度认知障碍（MCI）的诊断标准
（续表）
此外，还有两个临床分类标准可以识别有症状但无痴呆的认知功能减退阶段，但使用的术语与NIA-AA标准不同。国际工作组（International Working Group, IWG）的标准使用“前驱性AD”或“痴呆前AD”一词来指称其症状不足以影响日常生活活动能力的认知障碍患者，而新的第5版《精神障碍诊断和统计手册》（diagnostic and statistical manual of mental disorders, DSM-5）的诊断标准则称该阶段为“轻度神经认知障碍”。但该内容只用于临床或基础研究，并不是临床诊断所必需。总之，区分MCI和痴呆的关键标准是保持功能的独立性，以及在社交或职业功能上没有重大损害，而不同病因导致的MCI其具体的诊断标准不同，临床应灵活使用。
MCI患者多表现为典型的记忆力下降，但对患者的工作和生活不会产生较大的影响。根据是否有记忆功能障碍，老年人MCI分为以下两种类型：遗忘型MCI（amnestic MCI, aMCI）和非遗忘型MCI（non-amnestic MCI, naMCI）。根据认知功能受损领域的特点和数量的不同，MCI进一步被分为4个亚型：单领域遗忘型轻度认知功能障碍（amnestic mild cognitive impairment with single domain, aMCI-SD）、多领域遗忘型轻度认知功能障碍（amnestic mild cognitive impairment with multiple domain, aMCI-MD）、单领域非遗忘型轻度认知功能障碍（non-amnestic mild cognitive impairment with single domain, naMCI-SD）及多领域非遗忘型轻度认知功能障碍（non-amnestic mild cognitive impairment with multiple domain, naMCI-MD） ［23］ 。
（1）aMCI：aMCI在临床中最为常见，症状与痴呆最为相似，并且发展为痴呆的概率高，因此备受研究者关注 ［24］ 。一项为期1年的纵向研究随机调查了中国3 246名60岁以上的社区老年人，发现中国老年人aMCI的患病率为17.1%，并且男性和经常阅读书籍是aMCI的保护因素 ［25］ 。aMCI-SD的认知障碍仅表现为记忆障碍，aMCI-MD则表现为累及记忆力，并存在其他一项或多项认知损害。前者常为AD的早期症状，后者可由AD、脑血管病或其他疾病（如抑郁）等引起，但两者均易从MCI发展为痴呆，使老年人的生存质量受到严重威胁。aMCI患者的突出特征为记忆损害，包括主诉记忆障碍、知情人报道的记忆障碍以及客观记忆测试障碍，但尚未达到痴呆的严重程度。同时，患者复杂的日常生活活动能力及工作和社交活动均会受到影响，也可伴有轻微的抑郁、焦虑等消极的心理问题，但尚保留着必要的日常生活能力。已有研究发现，aMCI与naMCI在右侧海马、双侧杏仁核、左侧楔前叶、左侧颞横回等部位存在显著性差异。其中，左侧楔前叶萎缩是记忆、执行功能和视觉空间损伤的危险因素 ［26］ 。因此，深入了解MCI的亚型及其病理学机制，有助于准确诊断和干预。
（2）naMCI：naMCI涵盖很多认知功能损害，通常可以认定为多种类型痴呆的前期表现，并且更有可能发展为其他类型的痴呆，如VD、FTD或DLB。患者表现为除记忆功能以外的认知领域损害，记忆功能保留。naMCI患者的认知功能优于遗忘型MCI患者，但是naMCI患者的激越、淡漠和脱抑制比例显著高于aMCI患者 ［27］ 。所以，我们还需要提高对MCI患者精神行为症状及特征差异的认识及重视。另外，之前的研究表明神经丝蛋白是AD或MCI的潜在生物标志物，而现有的研究又发现aMCI患者的尿中AD相关神经丝蛋白水平高于naMCI患者，提示尿中AD相关神经丝蛋白可能是一种潜在的生物标志物，有助于识别aMCI和naMCI患者 ［28］ 。
淀粉样蛋白沉积造成的大脑神经元损伤和死亡是导致MCI进展的一个不争的事实，研究进一步证实PET摄取定义的临床前AD患者发展为MCI或AD痴呆的风险更高 ［29］ ，若MCI患者脑脊液中Aβ42降低及Tau蛋白升高同时出现，被认为进展成AD的可能性极大，但葡萄糖代谢失调并没有加速MCI病程的进展。一些研究表明，载脂蛋白E4（apolipoprotein E4，APOE4）携带者的状态可能与MCI患者的海马萎缩以及认知正常者的认知下降率较高相关，可能有助于预测那些更可能从MCI转变为AD的患者。而其他研究表明，APOE4携带者状态本身并未显示出可预测认知能力下降或转变为AD，不建议常规使用。另有研究表明，与正常对照组相比，匹兹堡化合物B（PiB）阳性（+）aMCI患者的头部和身体均出现海马形状异常，内侧颞、前神经、颞顶和额叶区域皮层变薄。其范围比先前研究中临床诊断的aMCI患者的范围更广，并且与AD患者的相符。其次，PiB（-）aMCI患者在右侧海马体的外侧部分表现出明显的畸形，并且在额中部和前颞部区域皮层变薄 ［30］ 。该研究表明，PiB（+）aMCI患者比临床诊断的aMCI患者表现出更多的结构改变，更有可能发展为AD（见图1-1）。
图1-1 图中分别展示了67岁健康人（左）和79岁阿尔茨海默病患者（右）大脑的 11 C标记的匹兹堡化合物B（PiB）摄取值图像（ 11 C-PiB；上图）及F-氟尿脱氧葡萄糖脑区域葡萄糖代谢图像（mol·min -1 ·100 mL -1 ，下图）。患有阿尔茨海默病和脑区域葡萄糖代谢较低的患者，其额叶和颞叶皮层中的PiB保留率很高，但健康人没有PiB保留（左上），且大脑区域葡萄糖代谢正常（左下）
MCI可视为痴呆的危险状态，少数MCI患者似乎随着时间的推移保持稳定或恢复正常，但超过一半的人在5年内进展为痴呆 ［31］ 。其中，aMCI在临床上以记忆障碍为主要特征，其他认知领域也可能受到影响，但是影响较轻微。naMCI记忆功能完好，但在其他认知领域则存在缺陷。例如，执行功能（判断、见识、推理和社交）、语言功能、信息处理或视觉建构的速度。如果累及其他认知域，则为多领域naMCI。一般而言，aMCI会发展为AD，而naMCI可能会发展为其他类型的痴呆 ［32］ 。
（1）认知功能障碍：主观记忆受损是最主要的，也是最常见的临床表现，尤其是近期记忆减退明显，远期记忆相对保存。这种记忆下降与正常衰老的记忆下降不同。一些轻微的健忘，比如放错了东西或者很难回忆起某个单词，虽然会给老年人的生活带来不便，但这是正常的衰老引起的记忆下降。aMCI患者的记忆丧失表现则更为突出，常表现为忘记重要的日常安排。例如，约会、电话交谈或他们感兴趣的且最近发生的重要事件（例如，对于体育迷来说，体育赛事的结果），或者持续不断地询问同一件事情。这种记忆障碍时隐时现，外人一般不会注意到这种表现。根据受累的认知域数量，可分为单领域aMCI（只累及记忆力）和多领域aMCI（除累及记忆力之外，还存在一项或多项认知域损害）。多领域aMCI的患者会表现出其他认知域损害的相应表现。比如，语言能力受损时，患者表现为交流时找词困难，叫不上熟人的名字；伴有执行功能受损时，表现为不再擅长安排日常活动、无法同时进行多项活动；视空间功能受损，可能出现平衡与步态异常，步态异常主要表现为步速减慢、步幅降低，而视觉信息处理障碍导致平衡测试过程中姿势摆动增加 ［33］ 。naMCI的特点是患者表现为记忆功能以外的认知域损害，也可进一步分为单领域naMCI和多领域naMCI。患者的认知功能损害较遗忘型明显，且常合并有情绪障碍。naMCI较少见，可能是非AD型痴呆的先兆，如FTD和DLB。
（2）神经精神症状（NPS）：MCI患者常出现NPS，这与其认知能力下降有关。比如，患者可能因近期记忆减退而出现错构、虚构甚至妄想。aMCI与显著的NPS相关，尤其是情绪障碍和冷漠。最常见的情绪障碍为抑郁与焦虑 ［34］ 。一项来自加拿大4 517名年龄≥60岁的认知正常志愿者的前瞻性观察研究发现，焦虑和抑郁是NPS群中最普遍的2个症状 ［35］ 。当抑郁症或焦虑症与MCI并发时，认知能力可能会下降得更快。抑郁症与一系列行为和生理风险因素有关，包括缺乏运动、炎症和血管风险，如果有效解决这些问题，可能有助于防止进一步的认知能力下降 ［36］ 。
冷漠是MCI患者最常见的NPS之一，与认知能力加速下降有关，其影响可独立于抑郁症。在一项对MCI患者的前瞻性分析中，与合并抑郁症相比，仅合并冷漠的MCI患者转化为痴呆的风险更大。冷漠可引起一系列不良健康行为，包括缺乏运动、身体功能下降、自我保健意识差、社交孤立、增加照顾者负担。另外，冷漠作为一种临床综合征，常常被误认为是抑郁症的症状和体征。患者往往缺乏兴趣和动力，经常被误诊为抑郁症。Landes等报告指出，烦躁不安或易怒常与抑郁症并存，而非冷漠；抑郁症患者通常有绝望、无价值感、负罪感、焦虑和对死亡的关注，而冷漠的患者则没有这些表现 ［37］ 。此外，兴奋、暴躁及易激惹等表现也较常见，脱抑制表现较少见。
睡眠-觉醒障碍是MCI常见的症状之一，常伴发失眠、睡眠相关的呼吸障碍、快速眼动期睡眠行为障碍、昼夜节律失调性睡眠-觉醒障碍、日间过度嗜睡、不宁腿综合征等疾病。我国社区调查显示34.3%的MCI患者存在睡眠障碍 ［38］ 。睡眠障碍常表现为总睡眠时间减少、睡眠效率降低、觉醒的时间和次数增多。睡眠障碍会显著加速MCI患者的认知功能衰退，增加痴呆的患病风险，加重痴呆患者记忆、认知功能损害以及精神行为症状的严重程度和病死率 ［39］ 。
（3）日常生活活动能力（ADL）：ADL是指一个人为了满足日常生活的需要每天所进行的活动，包括进食、梳妆、洗澡、如厕及穿衣等 ［40］ 。功能性移动包括翻身、从床上坐起、转移、行走、驱动轮椅及上下楼梯等，都可以通过ADL量表等来测定。通常，认知功能状态与ADL相关，认知功能越低，ADL越差。MCI患者在客观的神经心理学认知测试中的表现低于正常水平，但ADL保持正常。例如，在工作、家庭和社会环境中能够维持ADL。但因认知受损而出现较严重的情绪障碍表现时，可能会影响患者的ADL。因此，若患者出现情绪波动较大、NPS严重时，应及时进行医疗检查与干预。
痴呆的定义是由大脑疾病或损伤引起的2种或2种以上认知能力的慢性获得性丧失。阿尔茨海默病（AD）是不可逆性痴呆的最常见类型，占所有痴呆病例的50%～80%。根据修订版IWG-2提出的痴呆标准，AD指的是从最初的、无症状的大脑退行性变转变为直接的、明显的痴呆的整个病理连续体 ［41］ 。认知缺陷、神经精神病和行为症状（包括抑郁、精神病、冷漠、徘徊和激动）以及功能独立性丧失也是AD的临床表现 ［42，43］ 。AD往往被分为临床前AD、前驱性AD及AD痴呆3个阶段。少数人是单纯性AD痴呆，大多数人是混合性痴呆。痴呆的其他最常见分型包括血管性痴呆（VD）、路易体痴呆（DLB）、帕金森病痴呆（Pakinson disease dementia, PDD）和额颞叶痴呆（FTD）等，其中每一种占5%～10%。2019年世界卫生组织发表的指南显示，全球约有5 000万老年痴呆患者，其中中国的患病人数位居全球第1，而痴呆以平均每3秒新诊断1例的速度进展，预计2050年患病人数将增加2倍 ［44］ 。关于中国大陆、中国香港和中国台湾地区的痴呆患病率，最新的系统评价显示，估计痴呆总人数为950万 ［45］ 。不断膨胀的个人和社会财政成本迫切需要有效的临床前诊断和治疗在症状发作前停止疾病进展。
第1个国际公认的AD诊断标准是1984年发表于 Neurology 的美国国立神经病、语言障碍和卒中研究所——老年性痴呆及相关疾病学会（National Institute Communicative Disorders—Alzheimer Disease Related Disorder Association, NINCDS-ADRDA）标准，其与2000年DSM-5标准的共同缺点是仅把AD当成痴呆的一种亚型，而未将AD进行分期或与其他类型的痴呆做详细的区分和对照。此外，这两个标准还缺乏可靠的生物标志物。2007年，IWG发表了NINCDS-ADRDA诊断标准的修订版，即IWG-1诊断标准。该标准指出AD不是一个独立的疾病单元，而应将其看成是一个动态的发展变化过程，强调情景记忆损害是AD的核心特征，并提出利用生物标志物来提高对MCI诊断的准确性。但其主要不足是仅仅关注了典型的AD，而且没有对这些生物标志物的可靠性做深入探索。2011年的NIA-AA诊断标准将AD的病理过程划分为三个不同的阶段，即痴呆前无症状期、痴呆前有症状期及痴呆期，强调了MCI阶段对AD发病的重要影响并发展了一系列新的生物标志物，提高了AD的诊断准确性（见表1-3、表1-4）。2014年IWG-2标准继续将aMCI作为AD的核心标准，但把情景记忆检查的比重加大，同时也改进了生物标志物的实际应用 ［46］ 。目前，修订版的IWG标准、2011年的NIA-AA标准已得到认可。NIA-AA标准的优势在于即使没有生物标志物，也可对痴呆做出诊断，只是特异性较低；而IWG标准的优势在于，当存在可以利用的生物标志物的时候，其更容易被应用于临床试验或者临床诊断，具有较好的一致性 ［47］ 。总之，诊断标准各有利弊，为提高诊断的准确性及特异性，应联合临床症状、生物标志物（脑脊液、血液、尿液、影像学）及心理神经测验作为诊断AD的依据。
表1-3 美国国家衰老研究所（NIA）和阿尔茨海默病协会（AA）提出的全因痴呆核心临床标准
表1-4 根据病理特点划分阿尔茨海默病（AD）的3个阶段
（1）阿尔茨海默病（AD）：AD主要表现为渐进性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变及语言障碍等NPS，严重影响社交、职业与生活功能。AD作为一种慢性疾病，潜伏期和前驱期长达20年，平均临床病程8～10年，随着年龄的增长，AD越来越普遍，65岁以上的人群患病率为10%～30%，发病率为1%～3%，60岁以后的发病率至少每10年翻一番。AD起病隐匿，病程长，其早期主要表现为记忆力下降，不易与正常衰老相鉴别，很多患者就医时已到病程中晚期。目前，AD的病因及发病机制尚未阐明，已有的研究发现AD的主要特征性病理学改变为β淀粉样蛋白（amyloid β-protein, Aβ）沉积形成的细胞外老年斑、tau蛋白过度磷酸化形成的神经细胞内神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles, NFT）以及AD相关基因突变等。在国内最新AD危险因素及预防策略的研究进展中，作者总结了其可干预的危险因素主要包括血压异常、糖尿病、血脂异常、睡眠障碍、金属离子代谢异常、抑郁症、教育缺乏及不良生活方式等。此外，还有颅脑外伤、病毒感染、雌激素水平异常、甲状腺功能紊乱、高同型半胱氨酸血症、听力丧失及精神障碍等因素。其不可干预的危险因素如AD家族史、APOEε4基因、高龄、母亲生育年龄过低或过高、免疫系统异常等因素 ［49］ 。单纯依靠临床诊断AD具有一定的挑战性，尤其是在AD前驱阶段，患者仅具有微妙的认知症状，在痴呆期也是如此。虽然目前PET成像方法提供了体内淀粉样物质负荷的明确证据，但AD的许多组织病理学特征，如突触丢失、胶质增生、路易小体、神经元丢失、颗粒空泡变性和脑淀粉样血管病变，在患者生前很难量化 ［50］ 。因此，如何正确诊断AD仍然是一个亟待解决的难题。
（2）血管性痴呆（VD）：VD是指由脑血管病（包括缺血性脑血管病、出血性脑血管病以及急性和慢性缺氧性脑血管病）引起的痴呆。对VD的研究表明，VD是仅次于AD的第二大痴呆病因。VD的发病率随年龄增加，与AD等其他疾病相比，VD的认知变化更加多变，并且高度依赖受血管病理影响的特定神经基质。因为经常出现皮层下血管病变，阻断了额纹状体回路，所以主要表现为注意力、信息处理和执行功能障碍 ［51］ 。近年来的研究普遍认为脑动脉硬化导致的脑血流量下降是引起本病的主要因素。造成脑血流量下降有两种原因：一是脑动脉狭窄或闭塞导致脑组织灌流量的降低；二是脑组织功能的兴奋性降低，导致脑的代谢率降低和脑血流的下降。现公认诊断VD必须具备以下条件：①临床上必须有痴呆症状；②必须同时有患脑血管病的足够证据（包括病史、体格检查及放射影像学的证据）；③两者必须相互关联。目前，还没有针对血管性痴呆的正规治疗方法。由于疾病分类和诊断标准的不确定性，脑血管病理学和认知障碍之间关系的确切性质的争议，以及可识别的治疗靶点的缺乏，该专业的进展一直很困难。所以，其关键在于预防脑血管病。
（3）路易体痴呆（DLB）：DLB是神经变性疾病，发病原因及发病机制不清。多为散发，虽然偶有家族性发病，但是没有明确的遗传倾向。流行病学数据显示，65岁以上老年DLB的患病率为3.6%～6.6%，占痴呆患者的10%～20%。发生DLB的最大危险因素是高龄，大多数病例在70～85岁时出现临床症状。此外，男性患DLB的风险高于女性。最近的一项流行病学研究发现，近70%的DLB诊断发生在男性 ［52］ 。DLB的核心临床特征包括波动性认知障碍、视幻觉、帕金森症和快波睡眠行为障碍。DLB的认知损害模式不同于AD，因为短期记忆丧失不那么明显，但视觉空间、注意力和执行认知领域的缺陷更为明显 ［53］ 。DLB是以路易小体为病理学特征的常见神经变性疾病。路易小体主要由不溶性α-突触核蛋白异常聚集组成，主要沉积在神经元的细胞质中。路易小体的形成和积累会导致线粒体损伤和断裂，最终引发细胞凋亡等级联反应。有研究发现，路易小体沉积首先发生在第9和第10对脑神经网状系统，然后尾状扩散到脑干和边缘系统，向上进入新皮层。在第1和第2阶段，症状通常包括自主神经和嗅觉功能障碍；在第3和第4阶段，出现睡眠和运动障碍；在第5和第6阶段，主要是情绪和认知功能障碍 ［54］ 。目前，尚不清楚为什么突触核蛋白最初喜欢沉积在迷走神经、嗅神经和脑干核的神经元上，但在这些部位的路易体沉积导致病程早期出现非特异性症状。例如，嗅觉丧失（由嗅觉神经的神经元死亡引起）和便秘（由迷走神经的神经元死亡引起）。另一个早期症状是快波睡眠行为障碍。这是由于路易小体在下丘脑和网状激活系统中积聚所致。
（4）额颞叶痴呆（FTD）：FTD是以局限性额叶/颞叶变性为特征的进行性非AD综合征。其以进行性精神行为异常、执行功能障碍、语言损害为主要表现，随着时间推移进展为更全面的痴呆，同时可合并其他运动障碍，是仅次于AD、DLB的痴呆类型 ［55］ 。据估计，每年每十万人中有1.61～4.1例FTD患者。FTD发病年龄为40～80岁，以45～64岁发病最为常见 ［56］ ，男性和女性的患病率相当。FTD为持续进展性病程，预后较差，患者的生存期常为6.6～11.0年，多死于肺部感染、泌尿系感染和褥疮等并发症。早期诊断和早期干预可显著改善FTD患者的生活质量和预后 ［57］ 。FTD主要根据临床评估做出诊断，在采集病史时应注意询问特征性异常行为和语言障碍等早期症状。神经心理测试对诊断也可起到一定的辅助作用。神经影像学检查可以排除其他病变，并可提供支持性发现。其他实验室检查通常用于排除可能的、可逆转的、认知功能障碍的协同因素或者病因，目前，尚无确定的诊断FTD的生物标志物 ［58］ 。
（5）帕金森病痴呆（PDD）：帕金森病患者出现明显痴呆，称为PDD。PDD与年龄高度相关，年龄越大、越易发生痴呆，75岁后诊断为帕金森病的患者更易发展为PDD，其风险较75岁前诊断为帕金森病的患者约增加4.8倍 ［59］ 。PDD典型表现为记忆减退、思维迟钝、情感改变、学习能力下降、视知觉障碍和语言不流利等。痴呆的病理学范围趋向于皮层下核团、边缘系统以及皮层，单纯黑质的病理学改变不足以发展为痴呆。最近有研究指出，主要的病理学改变趋向于在皮层和边缘结构的路易小体变性伴细胞和突触消失。临床病理上分为：①皮层下型；②AD型；③路易体型。AD型的病理改变通常与痴呆关系密切，但在帕金森病中并不常见。目前，PDD的诊断标准主要是国际运动障碍学会（Movement Disorder Society, MDS）于2007年公布的PDD临床诊断标准 ［60］ ：必须满足英国帕金森病学会脑库的帕金森病临床诊断标准，帕金森病发病1年后出现痴呆，智能减退并影响日常生活。PDD和DLB在病理学、临床、生物标志物方面有广泛的重叠，在学术界仍有争论。目前，仍然认为痴呆发生在帕金森综合征之前或两者同时发生的情况下应诊断为DLB，痴呆发生在临床明确诊断的帕金森病1年后的情况下应诊断为PDD ［61］ 。
自AD发现至今，有许多假说可以解释AD的发病机制，包括淀粉样蛋白级联反应、tau蛋白过度磷酸化、神经递质和氧化应激。其中最常见的假说是淀粉样蛋白假说和tau蛋白假说。然而，针对这些机制的临床试验尚未发现治疗AD的有效方法。因而，科学家们开始关注新的发病机制。如，伽玛振荡、朊病毒传播和大脑血管收缩等。
（1）淀粉样蛋白假说：淀粉样蛋白假说最早是由John Hardy和David Allsop于1991年提出的。他们在21号染色体上的淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein, APP）基因中发现了一种致病性突变，并认为β淀粉样蛋白（Aβ）沉积、tau磷酸化、NFT形成和神经元死亡是AD的病理级联反应 ［62］ 。1987年，APP被首次克隆和测序，是由695个氨基酸残基和位于细胞表面的糖基化受体组成。APP被多次蛋白水解切割，39～43个残基组成了Aβ ［63］ 。Aβ代谢失调的病理途径有3种：第一种是非淀粉样的病理学途径，产生对神经细胞具有营养和保护作用的产物。例如，C末端片段（CTFα）、APPα的可溶性胞外域（sAPPα）和其他较小的片段。第二种是淀粉样变性的病理学途径。其中，APP被β分泌酶切割成CTFβ，再被γ分泌酶切割成不同长度的Aβ肽，包括比Aβ40更易于聚集和形成斑块的Aβ42，其具有更强的神经毒性。第三种是在生理条件下通过η分泌酶的替代加工途径。Aβ以神经毒性淀粉样斑块的形式沉积在海马和基底节段中，吸收更多的Aβ形成不溶性聚集体，并诱发线粒体损伤和突触功能障碍 ［64，65］ 。同时，小胶质细胞和星形胶质细胞被激活并诱导相关的炎症反应和氧化。最终，神经元功能障碍和细胞凋亡发生，导致AD。值得关注的是，可溶性Aβ寡聚物比纤维状Aβ具有更高的毒性，是导致AD一系列病理学变化的起始因素，除了引起对突触膜的氧化损伤，还能诱导tau蛋白的过度磷酸化 ［66］ （见图1-2）。许多研究已经报道了AD患者的脑脊液中Aβ寡聚物的增加。一项试验分析了120例正常对照组患者、32例aMCI患者和90例轻度AD患者的血浆 ［67］ ，Aβ寡聚物的增加可将轻度AD患者与对照组以及aMCI患者区分开来。因此，Aβ寡聚物可能会成为新的AD诊断性生物标志物。
图1-2 淀粉样蛋白假说示意图
（2）Tau蛋白假说：tau是一种可溶性蛋白，具有维持微管结构和细胞质转运，维持突触结构和功能以及调节神经元信号转导的作用。Tau也是一种磷蛋白，其磷酸化和去磷酸化可能取决于蛋白激酶和蛋白磷酸酶活性的平衡，并受大脑发育的调节 ［68］ 。Tau蛋白激酶1可以被Aβ激活，导致tau蛋白异常磷酸化并促进成对螺旋丝和NFT的形成（见图1-3）。NFT可减少突触的数量，产生神经毒性，并引起细胞功能障碍，而较小的可溶性tau可能比NFT有害，不仅有助于病理性tau的扩散，而且还可以影响神经变性和认知。另有实验进一步表明，tau蛋白可以在氨基残基Ser202、Thr205、Ser396和Ser404上被过度磷酸化，而tau蛋白的过度磷酸化与tau蛋白的聚集程度和AD的病理学严重程度呈正相关，是tau蛋白而非Aβ蛋白决定了认知状态 ［69］ 。此外，tau的乙酰化和截断抑制了其与微管结合的能力，可导致线粒体功能障碍和突触缺陷。总之，由于其复杂性，病理性tau蛋白的发病机制仍有待阐明。
图1-3 Tau蛋白假说示意图
（3）炎症假说：炎性反应是AD出现认知和记忆障碍的重要机制。在脑损伤严重且有其他危险因素的情况下，急性神经保护性免疫反应无法控制神经炎症反应，慢性免疫反应会激活大脑以及周围系统中的先天性免疫细胞（例如，中性粒细胞、肥大细胞和一些祖细胞）和小胶质细胞。而先天性免疫细胞从外周血迁移到损伤部位，并进一步激活大脑中的神经胶质细胞和内皮细胞。细胞的过度激活会导致高水平神经炎性介质，炎症水平增高（如白细胞介素、肿瘤坏死因子和趋化因子等），进而引发慢性血脑屏障破损、外周细胞和内皮细胞变性、神经炎症和神经元死亡，最后以恶性方式致使大脑进一步继发性损伤，加重认知和记忆障碍。几种肥大细胞介质包括类胰蛋白酶和糜酶等在神经炎症的血脑屏障破坏中也起重要作用 ［70］ 。
此外，异常沉积的Aβ可能是AD中炎性反应的激发因子。Aβ可使小胶质细胞及一系列促炎因子过度激活，出现氧化应激和神经炎症 ［71］ 。另有研究证实，Aβ可以通过炎症复合物与小胶质细胞结合，破坏细胞，释放炎症诱导因子，并引起免疫反应 ［72］ 。同样，Aβ刺激的星形胶质细胞可以分泌急性期反应物。例如，C反应蛋白和α1-抗胰凝乳蛋白酶等可以使AD游离或加重。此外，小胶质细胞还可与活化的星形胶质细胞相互作用，促进Aβ沉积，进而形成正反馈环路，导致脑细胞的不可逆损伤（见图1-4）。
（4）胆碱能假说：胆碱能假说由Peter Davies和AJF Maloney于1976年提出，胆碱能系统在维持脑网络完整性方面的确发挥着重要作用，但由于当前胆碱能药物疗效有限，人们对胆碱能假说的兴趣已大幅降低。但最近神经影像学的进展表明胆碱能假说正从胆碱能丧失对记忆影响的主要焦点向更复杂的与AD和DLB中其他神经退化相互作用的系统演变。胆碱能系统在退化的同时也能适应神经退行性损伤，这对功能恢复有一定的意义 ［73］ 。一项尸检研究表明，MCI患者海马胆碱能可塑性明显增强，海马胆碱乙酰转移酶活性显著升高，这可能是内嗅皮层输入对逐渐丢失神经的一种代偿性反应 ［74］ 。胆碱能信号可能在痴呆的非胆碱能病理的情况下，如DLB或AD中的其他蛋白病变，使一种代偿作用得以保留认知功能（见图1-5）。因此，保持上调的代偿胆碱能脑区完整可能提供了新的治疗策略。
图1-4 炎症假说示意图
图1-5 胆碱能假说示意图
（5）遗传基因：AD可以是晚期（late-onset Alzheimer disease, LOAD）和散发（sporadic Alzheimer disease, SAD）或早期（early onset Alzheimer disease, EOAD）和家族性（familial Alzheimer disease, FFAD）。SAD的病因复杂，涉及遗传、环境、代谢、病毒和其他因素。据估计，遗传导致的AD风险约为70%。FAD主要与APP、早老素1（presenilin 1, PS1）和早老素2（presenilin 2, PS2）基因突变有关。PS1和PS2突变会影响Aβ 1-42 的浓度，因为PS1形成了γ分泌酶的一部分，后者会裂解APP产生Aβ ［75］ 。分拣蛋白相关受体1（sortilin-velated receptor 1, SORL1）也被认为是晚发性AD的一个重要遗传原因，可减少APP与β分泌酶之间的相互作用 ［76］ 。
此外，已经确定了几个AD的潜在风险基因。最强大的风险基因是APOE。据统计，40%的EOAD和80%的LOAD与APOE相关 ［68］ 。APOE4在干细胞源性神经元中的内源性表达可促进磷酸化tau的释放，并使神经元易受损伤和钙失调。APOE可能也影响Aβ清除率 ［77］ 。此外，线粒体外膜转位酶T酶40（the translocase of the mitochondrial outer membrane 40, TOMM4）是外线粒体膜40同系物的转位酶，与APOE位于同一条染色体上，与APP相互作用，并与晚发性AD的发病年龄相关 ［78］ 。葡萄糖合酶激酶3β（glycogen synthase kinase-3β, GSK3β）可使tau磷酸化，导致缠结形成。APP裂解产物及PS复合物可以激活GSK3β，导致tau磷酸化增加 ［79］ （见图1-6）。总之，许多候选风险基因已被识别，但尚未被研究证实，或许并不能显著地帮助预测AD的风险，但是它们可能在鉴定涉及该疾病的途径和潜在的药物靶标方面具有重要作用。
图1-6 阿尔茨海默病风险基因
已知影响APP代谢的基因用深色圈出，影响tau途径的基因用浅色圈出。内部图案提供了有关基因具有什么功能的更多信息。当有两种图案时，该基因可能在两种不同的生物途径中具有功能性作用。许多基因与APP加工或交通堵塞有关，这表明APP代谢在AD中的重要性。
（6）其他新的机制：基于以上机制，目前开发出的药物的疗效有限，只能缓解症状，不能延缓AD的进展，因而新机制的研究被寄予了很大的厚望。首先，有研究发现伽玛振荡通过兴奋性和抑制性神经元的局部电路激活引起脑波的节律性波动，可在20～50 Hz处发生共振，并与许多高级认知功能相关。其中γ振荡的重新激活可能在AD的认知功能中起保护作用 ［80］ （见图1-7）。另有研究发现，海马损伤是AD中最早出现并影响认知功能的损伤之一，海马中下丘脑生长激素释放肽受体1α（growth hormone secretion peptide receptor 1α，GHSR1α）信号在保护突触生理和记忆维持中发挥不可替代的作用，而GHSR1α信号与Aβ结合，可导致GHSR1α和生长激素促分泌素受体1α（GHSR1α）/多巴胺受体D1（DRD1）异二聚化的激活减少，出现海马突触应激和记忆力减退 ［81］ （见图1-8）。此外，Aβ还被发现可压迫脑毛细血管。一项研究表明AD患者的大脑中，Aβ沉积使大脑的血管缩小了8.1%，减少了能源供应，导致血流量减少50% ［82］ （见图1-9）。由于Aβ沉积与AD的因果关系尚不明确，还有许多研究者从其他角度探讨AD的病理学机制，如Aβ参与朊病毒在大脑中的传播等。诸如此类的新兴研究，为AD的早期干预提供了新颖的治疗方法，使预防和早期治疗AD成为可能。
图1-7 表明γ刺激可以改善AD的病理和认知障碍
A：与对照组相比，光遗传刺激诱导的γ减少了CA1中Aβ的产生，增加了小胶质细胞的数量和细胞体直径，并且减少了小胶质细胞的形成时间，表明小胶质细胞处于吞噬状态。在细胞体内与Aβ共存的小胶质细胞百分比增加，表明伽玛射线刺激触发小胶质细胞增加Aβ摄取。B：受外环境刺激下的伽玛降低了视觉皮层中的Aβ水平和斑块负荷。小胶质细胞的变化类似于A，不同之处在于数量不变。C：在模型小鼠中，40 Hz的听觉刺激可改善记忆性能，并减少Aβ负荷和tau磷酸化。与A相似，小胶质细胞的变化和星形胶质细胞的数量增加。此外，血管直径有所增加。D：听觉和视觉刺激相结合诱导小胶质细胞聚集表型反应，并减少整个皮层区域的Aβ负荷
图1-8 AD患者海马中Aβ调节生长激素促分泌素受体1α（GHSR1α）/多巴胺受体D1（DRD1）相互作用的途径。Aβ直接与GHSR1α结合，抑制GHSR1α的活化，并阻止GHSR1α/DRD1异源二聚化，从而导致突触可塑性破坏和记忆丧失
图1-9 调节大脑毛细血管周围周皮细胞收缩过程的途径。β淀粉样蛋白的沉积可通过NOX4蛋白产生活性氧，引起内皮素-1的释放。内皮素-1可以激活内皮缩血管肽，进而导致Ca 2+ 的释放，引起周皮细胞和大脑毛细血管的收缩，从而致使脑组织葡萄糖和氧气供应减少
认知功能障碍是痴呆的主要特征。多数痴呆起病隐匿，呈慢性进行性发展，累及一个或多个认知域，最终出现全面的认知衰退。认知功能障碍的表现具有异质性，因累及的认知域类型及严重程度而异。主要包括执行功能障碍、记忆障碍、视空间功能障碍、定向力障碍、注意力与计算力丧失、语言能力障碍。
（1）认知功能障碍：AD以执行功能障碍和记忆障碍为典型症状，伴其他认知域障碍，以记忆功能障碍首发，主要表现为早期间歇性记忆障碍，逐渐累及工作记忆，患者往往忘记家人姓名，甚至说不出自己的姓名、年龄及是否结婚等，有时因记忆障碍而发生错构或虚构。
VD的认知变化较AD更大，并且高度依赖血管病理学影响的特殊神经底物。由于皮层下血管病变频繁出现，因此中断了前额叶皮层回路，注意力、信息处理和执行功能方面的障碍为主要缺陷 ［83］ 。
PDD以执行功能、视空间、注意力、语言功能和记忆功能障碍为主要表现，执行功能和记忆功能障碍最早出现且最突出，两者发生率相似。也有研究显示，执行功能障碍发生率高于记忆障碍 ［84，85］ 。执行功能障碍的表现包括定势切换、规划、顺序、时间次序和工作记忆、抑制、冲突解决、双重或多重任务决策能力下降。另外，一些运动症状诸如冻结步态、姿势平衡障碍，甚至抑郁、淡漠、幻觉等精神行为异常都可以影响执行功能。PDD患者语言学习困难，与AD相比，其再认保持良好，给予提示有助回忆，甚至能说出细节，但信息提取与编码能力较差 ［86，87］ 。注意力障碍也是PDD患者特征性的表现。注意力的波动、减退，表现为指向和集中相关信息的能力下降，注意力和工作记忆与纹状体中多巴胺的消耗高度相关。PDD患者顶枕叶病变导致视觉辨别力、物体形态辨别力及辨距不良等能力下降。语言障碍表现为语速缓慢、语量减少及音韵障碍，情感表达差及言语流畅性下降，也可以有阅读理解障碍，一般没有失语 ［88］ 。PDD患者执行功能、视空间功能障碍较AD患者严重，但词语记忆力、视觉记忆力和言语功能障碍较AD患者轻微。这些差异在认知功能障碍早期或中期相对明显，至疾病晚期则难以区分。
DLB是引起痴呆的第二大常见病因。早期与其他痴呆有相似表现，较难鉴别，易被忽视。晚期痴呆时以波动性认知障碍为核心特征，最新诊断标准将其波动定义为认知能力或日常功能的缺陷，与正常或接近正常功能的时期交替出现 ［89］ ，以注意力和警觉性的波动变化首发。认知障碍波动往往没有严格的昼夜节律，且周期不固定 ［90］ 。与AD、PPD相比，DLB患者的注意力、视空间和执行功能受损更为显著，且其注意力最易受波动影响。
FTD的典型表现为人格和社会行为进行性改变，或以进行性失语为特征。患者早期以人格和情感改变为主要症状，表现为情绪反应、人际交往和执行功能的逐步下降，与额颞萎缩有关。逐渐出现显著的语言障碍，突出表现为逐渐加重的语言产生、命名、语句组织或词语理解障碍。除了语言相关的功能障碍外，其他认知域症状不明显，通常不会影响其他日常生活功能。随着疾病进展，出现其他认知功能受损，尤其是执行功能、解决问题、判断、注意、组织和计划能力，而记忆力以及视空间功能保留较好。随着病程延长，患者社会意识逐渐丧失，出现违反社会规范、不合时宜的冒犯性言论和行为，在不合适的地方大小便，而无明显顾虑，甚至可能做出反社会等犯罪行为。患者常有注意力涣散且不连贯，可出现执拗行为 ［91］ 。
（2）NPS：NPS是AD的核心症状，最常见的有情感障碍、思维障碍、动作行为障碍、睡眠障碍等，其程度在病程中呈指数级加重。情感障碍主要包括抑郁、焦虑和冷漠。抑郁在痴呆之前就已经出现，可加速认知功能的衰退。思维障碍包括妄想。发生妄想时通常提示预后较差，注意力、记忆力和视空间功能障碍都会导致妄想的发生。冷漠表现为主动性和动机降低，通常分为缺乏主动性、缺乏兴趣和情绪低落。睡眠障碍见于睡眠呼吸障碍、睡眠周期紊乱与“日落综合征”。睡眠呼吸障碍常表现为睡眠呼吸暂停和低通气，夜间频繁觉醒，快速动眼睡眠时长减少，而导致夜间失眠、白天困乏、嗜睡，从而加重睡眠紊乱 ［92］ 。此外，AD患者可有攻击性，包括言语攻击和行为攻击，晚期可出现帕金森病症状。AD和VD之间在神经精神特征上有很大的重叠，某些症状特别是抑郁和冷漠尤为突出，较AD患者更显著。幻觉和妄想的频率较低 ［83］ 。
PDD最常见的是幻觉、冷漠、抑郁、焦虑和失眠。幻觉，主要是视觉幻觉，是PDD中最常见的精神病症状之一，常表现为看到形态良好的人或动物形象，症状较AD轻，较DLB显著。幻觉可能也是一种药物治疗的不良反应。PDD患者中的重度抑郁症发生率更高，比AD患者更常见。常出现冷漠，可能与皮层下认知功能减退有关，白天嗜睡可能与经常使用多巴胺激动剂和左旋多巴有关 ［93］ 。
FTD以进行性人格和行为改变最为常见。人格改变可表现为情感淡漠伴社交退缩、自发性丧失、意志缺失，可被误诊为抑郁症。有些患者会出现脱抑制和冲动行为，缺乏自知力，无法察觉自己的行为缺陷，包括出现刻板行为或仪式化行为，如坚持吃相同的食物，或反复使用某一“标语”式语句、计数和踱步。常常暴食或进食非食物。
PPD患者的情感迟钝且缺乏同理心，表现为更加以自我为中心，不关心家人和朋友，精神僵化，常常不知变通地坚持惯例，同样也无法适应新环境或无法理解他人的观点。疾病后期，患者因为运动障碍、进食障碍、二便障碍等，常出现跌倒、骨折、吸入性肺炎、泌尿系感染、营养不良、褥疮等并发症 ［91］ 。
DLB与其他类型痴呆相比，觉醒障碍可表现为间歇性或普遍性的嗜睡（尽管前一天晚上有足够的睡眠），白天睡眠过多。醒来时出现的暂时性混乱，通常由于刺激环境或睡眠不足而加剧。帕金森症状、视觉幻觉、嗅觉功能障碍、便秘、唾液增多和快速眼动睡眠障碍的发生较AD更为常见 ［90］ 。
（3）ADL：一般在MCI阶段，ADL相对完好，或有轻微损害，而在痴呆阶段，随着认知障碍加重，患者的ADL损害越来越严重，如不能完成进餐任务，不会穿衣、洗澡，衣着邋遢。另外，ADL降低与NPS的存在也密切相关。日常生活活动涉及制定复杂的计划，而这种行为依赖于调解执行功能的额叶皮层结构的支配。NPS也由额叶大脑皮层介导，NPS与日常生活活动障碍之间的高度相关性可能反映了这种共同的病理变化 ［94］ 。因此，NPS的出现可引起或加重ADL受损，如幻觉和妄想。ADL的丧失，最终为患者及其家庭带来沉重负担。