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短短两年间，新桂系驰骋两湖，转战京津，实力扩展到8个军2个师，由一个地方实力派系发展到影响全国的政治派别，其势如日中天，屡建战功的白崇禧等人也不免居功自傲。没想到，此时的蒋介石已萌生灭桂之心。
四一二政变不久，蒋介石就密令何应钦执行剿灭新桂系的计划。但何应钦与白崇禧私下素有往来，不想无故翻脸，同时由于当时蒋桂力量不相上下，没有把握成功。因此，何应钦未予执行。
白崇禧等人得知蒋介石的阴谋后，立刻联合各方面反蒋势力，企图逼蒋下台。而蒋介石因徐州失守，以处决王天培来推卸自己亲临督战之责，使各路将领甚为恐慌，同时对蒋大为不满，因此加速了何、白串通一气。
当时宁汉对立，蒋介石坚持主张西征讨汉，非先定武汉不能继续北伐。并在8月初举行的中央执监委员会上，命令白崇禧出兵与武汉作战。白崇禧持异议历陈不可，主张先和汉后北伐，公开顶撞蒋介石。令蒋介石大出意外，愤然说：“这样，我就走开，让你们去和好了。”白崇禧并不在意，而是说：“此时为团结本党，顾全大局计，总司令离开一下也好。”蒋本来是要挟逼白退让，不料白顺势逼宫，一时没了主张。作为蒋介石嫡系，何应钦此时低头不语，事实上就是表示同意。李烈钧也表示同意，李宗仁说：“请总司令自决出处。”在这种局面下，蒋介石已无退路。
8月13日，蒋介石发表“辞职宣言”，李、白逼宫之势形成。但当第二次北伐成功后，重新上台的蒋介石立刻要求各集团军“奉还大政”、“归命中央”，借编遣之名排除异己，削减桂、冯、阎的军队。蒋介石此举必然遭到各派反对，谈判桌上摆不平的只有付诸武力。首先爆发的就是蒋桂战争。
1929年2月，李宗仁以武汉分会主席的名义免去鲁涤平的湖南省主席的职务，并下令桂系夏威、叶琪两师进入长沙，赶走鲁涤平，公开向蒋介石示威。蒋介石一方面下令“彻查桂军侵湘事”，一方面采取收买分化的方式，携巨款策动被李、白收编的部下，使桂军师长李明瑞、杨腾辉阵前倒戈，桂系被迫撤出武汉。而当时李、白、黄均不在两湖，对武汉战场鞭长莫及。
与此同时，蒋介石派唐生智讨伐远在河北的白崇禧。唐在塘沽登岸时，到处张贴“打倒白崇禧”的标语，以致白在河北军中无处藏身，不得不化装为贵妇人登船逃走。随即被蒋介石的特务侦知，蒋即刻命令上海警备司令熊式辉到吴淞口外拦截，并指示“务将该逆搜出，解京究办”。幸好熊的秘书将此消息密告李宗仁，李请许崇智设法营救，许崇智致电日本关东军司令宇都宫，在轮船到达吴淞口前将白崇禧接走。白崇禧终于得以死里逃生。
3月26日，蒋介石将白崇禧开除国民党党籍，并撤销其本、兼各职。此后，为争取主动，白崇禧等人在梧州打出“护党救国”的旗号，率军进攻广东，企图打破蒋介石的部队对广西的包围。但由于双方兵力悬殊，桂系再度失败，退回广西。
此后，李、白、黄数次倒蒋，均以失败告终。1930年4月，阎锡山、冯玉祥联合发兵倒蒋，中原大战爆发。桂系积极响应，白崇禧任反蒋第一方面军总参谋长，率军挥师北上，直逼鄂境。但由于其实力早已今非昔比，只能配合阎、冯作战。蒋介石首先派粤军切断桂军与后方的联系，而阎、冯在中原作战缺少配合经验，桂军随即溃败。蒋介石各个击破，中原大战以冯、阎与李、白失败而告终。
1931年2月，粤系首领胡汉民因批评蒋介石的独裁政策被囚禁，激起各派反蒋人物的愤怒，汪精卫、陈济棠在广东成立了反对派政府，粤桂尽释前嫌，再度联手，组成粤桂军事联盟，桂军被编为第四集团军，李、白分别任正副司令。双方未来得及开战，九一八事变爆发，在全国上下一致要求抗日的呼声下，宁粤议和，白崇禧被恢复党籍，并被选入国民党中央执行委员会。但蒋桂战争并没有结束。
1936年，李宗仁公开发表“焦土抗战论”，指责南京政府“不作为”。“焦土抗战论”的主题就是要求蒋介石不要致力于剪除异己，而应该联合各方力量抗日。而蒋介石则坚持“攘外必先安内”，坚持统一全国之后才可全力抗日。为此，蒋介石派人游说广东陈济棠，企图与陈济棠配合一举消灭新桂系。陈济棠担心唇亡齿寒，一旦新桂系被消灭，粤系亦难幸免于难，于是再次联桂反蒋。
5月，胡汉民病逝，蒋介石企图趁机分裂两广，然后各个击破。粤桂两军打出“抗日救国”的旗号，出动30万人马，抢先进攻湖南，企图夺取南京政权。这就是两广事变。但蒋介石在广东培养反陈势力多年，粤军第一军军长余汉谋率先通电倒戈，随后陈济棠之广东空军在司令黄光锐的率领下全数北上投蒋。陈济棠黯然下野，事变以失败告终。后经黄绍竑（中原大战之后投靠蒋介石）、程潜出面调解，蒋、桂再度消除分歧。
李、白最后一次倒蒋是在1949年，此时国共战局胜负已定，蒋介石已陷入四面楚歌之中。李宗仁、白崇禧再次逼宫，使蒋介石第三次被迫下野，李宗仁登上代总统宝座。此次倒蒋应该说是成功的，尽管蒋介石逃到台湾后不久“复位”，但李、白此举无疑推动了蒋介石政权在大陆覆亡的速度。