干燥综合征以外分泌腺高度淋巴细胞浸润和血清中存在多种自身抗体为特征。机体的外分泌腺是干燥综合征的主要侵犯及损害部位，一旦腺体功能受损，众多局灶性T淋巴细胞及B淋巴细胞即可取代腺体内正常的腺泡细胞，浸润于腺体导管周围。自从1888年波兰外科医生Hadden首先报道本病以来，诸多学者对本病的病因及发病机制提出了不少假说，并进行了大量的相关基础研究，但其本质仍未完全阐明，目前认为多与遗传、免疫、性别、感染等原因有关，机体的基因多态性、遗传易感性是发病基础，在外在因素如病毒感染、刺激物或者气候等因素引诱下，引起自身免疫反应，局部淋巴细胞浸润，最终导致外分泌腺体上皮细胞的凋亡，发生超常反应，产生自身抗体及免疫复合物。如果累及人体外分泌腺上皮细胞的周围，或其他以外的组织时，会诱发除外分泌腺体外的其他多系统损害，如呼吸系统受累出现间质性肺疾病，肾脏受累出现远端肾小管酸中毒等。

一、遗传因素

Boling EP对姐妹中原发性干燥综合征和自身免疫性溶血性贫血的观测，以及Bolstad AJ对同卵双生的白种人双胞胎和他们的母亲进行原发性干燥综合征鉴定，均发现干燥综合征的发病具有较强的免疫遗传因素。流行病调查也显示，原发性干燥综合征患者具有明显的家族聚集倾向，患者家族成员的该病发生率明显升高，证实了干燥综合征有遗传因素的参与。

早期研究指出，干燥综合征自身抗体的生成与人类白细胞抗原（HLA）基因有关，与正常人对照组相比，HLA-DR3、HLA-DRw52、HLA-B8在原发性干燥综合征患者中多见。对先天性心脏传导阻滞患儿的干燥综合征母亲的研究也发现HLA-B8、HLA-DR3频率升高，且与体内较高的抗SSA、抗SSB抗体相一致。通过遗传学等位基因标记研究发现，大量HLA DRB1/DQA1/DQB1单倍体的多样性，增加了本病遗传背景的复杂性，而这些多态性也因种族、临床表现及自身抗体反应不同而不同，如在希腊人为与HLA-DR5相关，日本人为HLA-DRw53，犹太人为HLA-DR11。而一项对包括以色列犹太人、希腊人、美国白人及美国黑人的研究表明，大部分原发性干燥综合征患者都表现出HLA-DQA1*0051频率升高，认为HLA-DQA1*0051是多数西方人中的重要相关基因。然而，目前尚未发现公认的HLA易感基因。

二、病毒感染

基于在动物和人体内部都曾发现有针对病毒感染组织的自身免疫反应现象，病毒感染被怀疑是触发本病的可能因素之一，某些病毒如EB（Epstein-Barr）病毒、丙型肝炎病毒和人类免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus，HIV）等可能与本病的发生和延续有关，但很可能是非直接性的。

EB病毒是一种常见的人感染疱疹病毒，具有激活B细胞高度增殖的性能，表现为高球蛋白血症，可转变为B淋巴细胞肿瘤。一些研究发现，干燥综合征患者体内针对EB病毒抗原的抗体滴度增高，也有研究利用原位杂化作用和PCR技术发现，在干燥综合征患者的泪腺、唾液腺、肾小管上皮细胞内有EB病毒的早期抗原（EA）和DNA，认为在干燥综合征患者体内，EB病毒呈活跃复制状态，可能会导致免疫调节异常，从而导致持续的炎症。HIV病毒也被认为会导致干燥综合征患者的自身免疫异常。对转基因鼠的研究表明，含人类T细胞白血病病毒-1（human T-cell leukemia virus， HTLV）tax基因的小鼠会出现类似于干燥综合征的外分泌腺病，取自干燥综合征患者腮腺的标本中也发现上皮组织表达tax基因。这些病毒可能是由内在的上皮细胞凋亡和细胞毒性淋巴细胞的颗粒释放，通过分子模拟交叉，在感染过程中使易感人群或其组织隐蔽抗原暴露，从而成为自身抗原，诱导与干燥综合征相关的自身抗体产生，导致自身免疫反应。

三、组织免疫异常与自身抗体

本病外分泌腺的病理性特征表现为大量单核细胞浸润形成灶性聚集，浸润灶在导管和腺泡的周围逐渐融合，取代正常的腺体组织。因此，外分泌腺破坏与持续的单核细胞浸润密切相关。1982年，Fox依据免疫学病理研究结果，报道了干燥综合征患者唾液腺小叶出现大量的淋巴细胞浸润，以CD4 + T细胞为主（70%～80%），病灶中也有B细胞、单核细胞、巨噬细胞及自然杀伤细胞（natural killer cell，NK）。由于T细胞占浸润细胞的大部分，所以被认为是腺体损伤的重要环节。腺体内T细胞产生白细胞介素（interleukin，IL）-2、IL-10、γ-干扰素，在细胞免疫反应中占中心地位，能识别主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）分子-抗原钛复合物；B细胞虽然只占浸润细胞的少数，但它在发病中也十分重要，被激活的腺上皮细胞微环境对浆细胞的分化和局部免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）的合成起到了作用。而唾液腺组织的上皮细胞虽然不是专职的抗原递呈细胞，但当受到局部非特异性感染中所产生的细胞因子的诱导时，可以表达人类白细胞抗原（human leukocyte antigen， HLA）Ⅱ类分子，进而可能向淋巴细胞递呈自身抗原，细胞识别后，又促使T、B细胞增殖，使后者分化为浆细胞，产生大量免疫球蛋白及自身抗体。同时NK细胞功能下降，导致机体细胞免疫和体液免疫的异常反应，进一步通过各种细胞因子和炎症介质造成组织损伤。这些均表明，干燥综合征患者的腺体存在活跃的免疫反应，且不只是免疫反应攻击的靶子，更是炎症慢性迁延化的重要因素，参与了组织损伤、发病的过程。

抗SSA和抗SSB长期以来被认为具有重要的诊断意义和病因学意义，以其抗体反应具有抗原驱动反应的特征，代表了干燥综合征中针对核抗原的体液免疫靶点。SSA、SSB抗原若未能在凋亡时被清除，则可能成为易感者的自身抗原，在患者的唾液腺中发现了大量的IgA型抗SSB抗体，提示了局部自身抗原免疫应答。

此外，由于干燥综合征多见于女性，可能与雌激素能增强T淋巴细胞和B淋巴细胞的反应性有关，推测雌激素可能对发病有一定影响。有研究证明，机体淋巴细胞被激活后产生的自身抗体及免疫反应是雌激素的主要作用途径。另外，淋巴细胞受到泌乳素的作用，产生相关细胞因子破坏了泪腺或唾液腺体细胞，导致局部炎症的发生。

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