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随着生命科学的发展和信息技术的进步，医学历经了从经验医学到循证医学再到精准医学的发展历程。精准医学是基于人类基因组计划和二代测序技术以及其他医学前沿技术，通过对获取的大量的生物学信息与特定的疾病类型生物标记物的对比、分析、鉴定和验证，寻找疾病发生过程中不同阶段精确的原因与精准的治疗靶点，为患者制定最佳的治疗方案，最终达到对特定疾病、特定患者进行个性化的精准预防、治疗、预后评估和健康管理的目标。
与精准医学的“个性化医疗”有异曲同工之妙的是，中医学是一种基于中医整体观念和辨证论治理论的“个性化医疗”。这两种“个性化医疗”的本质差异是什么？在精准医学模式下，能否通过中西医结合构建融入中医整体观、整体调节、辨证论治等中国特色式的精准医学体系？本文将就精准医学的发展以及精准医学下如何认识中医的特色，更好地发挥中西医结合的优势等问题进行论述。
目前精准医学应用最多的领域是肿瘤的治疗。由于基因测序技术的快速发展和普遍应用，已发现一些肿瘤和DNA序列异常，如基因突变，基因过度扩增，大段基因缺失，以及基因的重组融合等有密切关系，以特异性的靶向药物进行精准治疗可以明显提高疗效，这是医学的一次重大突破。如属于酪氨酸激酶家族EGFR（表皮生长因子受体）的突变会引起基因过表达而导致肿瘤发生。最常见由EGFR突变引起的肿瘤是非小细胞肺癌，吉非替尼或恩罗替尼是具有特异性靶向作用的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。研究表明，对于初发的敏感性EGFR突变的非小细胞肺癌患者，应用TKI治疗在无进展生存期（PFS）和生活质量上均优于化疗药物。乳腺癌的病因之一是HER2 基因的过度扩增，我国约20%~30%的乳腺癌患者HER2 阳性，其肿瘤细胞恶性程度高、疾病进展速度快、易发生转移和复发，预后不佳。注射用曲妥珠单抗（赫赛汀,Herceptin）是针对HER2 的特异性单抗，其与化疗联合应用能延长患者的生存时间，降低病死率。精准医学还可用来预测肿瘤的风险,BRCA1 突变基因是乳腺癌的高风险因子，好莱坞影星安吉丽娜·朱莉发现自己是BRCA1 突变基因携带者后，就做了预防性的双侧乳腺切除手术。
目前精准医学无论是病因的确定，病理机制的探讨，疾病的重新分类，还是药物的靶标，都聚焦于遗传信息的检测，关注基因DNA序列的改变，其依据是生物学的“中心法则”。“中心法则”认为遗传信息具有“高保真度”:mRNA序列必定严格由DNA序列决定，而蛋白质的氨基酸序列也必定由mRNA序列上的遗传密码子所严格决定。但随着研究的深入，越来越多的研究者认识到，生命活动并不是简单地依靠碱基序列就能够实现的，基因组学有其局限性，基因序列只是生命复杂性的冰山一角。在人类基因谱草图发表十年之际，许多学者对此作了深刻反思，意识到仅凭基因组测序还不能带来医学的重大进展，许多目标还有待于努力去实现，获得的信息越多，就越能感受生命的复杂性。“中心法则”理想的“高保真度”并不总是存在。DNA本身的表达以及转录和翻译的过程都受复杂的表观基因的调节，在这一DNA序列以外的系统中蕴藏着更多能反映个体差异以及能揭示病因和病理机制的分子信息，其引起的疾病远比基因序列异常引起者要多。其实早在2011年美国科学院研究理事会发布的《迈向精准医学——构建生物医学研究的知识网络和新的疾病分类法》报告中就提出：“知识网络的建立以及对其进行研究和临床应用，都取决于是否拥有一个大型的、多层级的、充分整合的关于人类疾病的知识数据库。”这就要求精准医学必须建立在整合了人体全面信息的系统生物学基础之上，而不是单一的基因序列之上。单靠基因组测序以及针对基因序列变化的精准治疗，实际上仍然带有“还原论”的烙印，只有整合了各种层面的生物学数据和知识，才能定义新型疾病或对疾病进行分子分型和药物分层，实现对疾病的精确诊断和治疗，但现在还远远没有实现精准医学建立在系统生物学基础之上这一目标，对非基因序列改变导致的疾病还不能实行精准诊断，更谈不上精准治疗或精准预防。
客观地讲，“精细”和“准确”都不是中医的优势；但另一方面，精准医学固然需要对局部病变的深入研究，但也决不能忽略对整体的认识。面对精准医学的崛起，如何发挥中医药的特色以及如何在精准医学时代发挥中西医结合的优势，是我们面临的新课题。能否将挑战转化为发展的机遇，关键要看能否从精准医学的视角来重新审视中医理论和诊疗技术，并借助精准医学的理论来发掘中医药的特色和优势，从而寻找新的中西医结合的切入点。目前精准医学大多是以基因测序的研究成果为导向来认识疾病，对病变环节的认识单一，能否结合中医的整体观念和辨证分型为导向，通过对中医辨证的特定人群生物信息的采集，从多重生物信息，以及这些信息相互关系的多维度来认识和分类疾病，并进而用精准医学的标准来验证中医辨证论治对多维度病变的调节和治疗效果，从而构筑具有中西医结合特色，建立在整体论和系统生物学基础之上，又具有精准医学特点的疾病诊疗体系。为此已有许多专家提出，在精准医学的发展方面中国需要制定自己的路径图，其内涵之一就是不应该摒弃中医药学，而应当结合中医药与现代分子技术，构建中国特色的精准医学体系，更好地促进精准医学的发展。
下面分别从精准医学的诊断、治疗、中西医的优势互补和精准预防等方面来探讨精准医学时代的中西医结合。
（一）疾病的分类和诊断
沿用至今的国际疾病分类（ICD）是基于常规检测和患者临床表现的疾病分类法，但未能充分反映和利用分子生物学研究的成果。疾病只有精细分类，精准诊断，对治疗才有指导意义，精准医学的重要性就在于此。如乳腺癌,ER和（或）PR（+）而HER-2（-）患者，应以内分泌治疗为主;HER-2（+）者则应以化疗联合抗HER-2的靶向治疗；而ER、PR和HER-2三项阴性的患者，则应以化疗为主。按ICD分类都是乳腺癌，但因其分子病因不同，治疗有很大差异。精准医学的发展必将推动疾病的重新分类。中医的辨证分型与此相似，同一个疾病，在中医理论指导下可以辨析出不同的证型然后分型治疗，这就是“同病异证”和“同病异治”。就疾病的分类而言，精准医学和中医的辨证论治，都向ICD体系发起了挑战，两者之间有无沟通的可能？
有人对中医证型与DNA序列的联系进行过探讨，分析了同一疾病不同证型的单核苷酸多态性，研究结果并不能证明两者之间有明显的关联，说明仅用单一的基因序列改变难以解释立足于整体观念之上的中医辨证分型所包含的复杂病理信息。但随着整合的生物学信息的积累，中医学与建立在系统生物学之上的精准医学之间会有越来越多的共同语言。沈自尹等在中医肾的基础理论研究中，通过基因表达谱的检测，发现肾阳虚证的基因表达谱有特征性的改变，其中表现为上调的基因有促凋亡基因Caspse 1,Caspse3,CalpainⅡ,Dnaseγ,PKCδ,P47,抗增殖基因Rb,BTG1 等；下调的基因有DA,ER,GABA,GHRH,PRL,IGFBP,TGF,GnRH,Androgen,FSH,LH,TRH,TSH,IL -4、IL -6,MHC Ⅱ,NFκB,INF-γ，淋巴细胞活化元件Serine/Thronine Protein kinase,促增殖基因c-myc,c fos,CyclinD,CyclinB,A-raf等。在麝香保心丸的作用机制研究中，同样发现其所治疗的冠心病心肌梗死（相当于气虚血瘀证）有500条基因表达发生改变，其中234条基因表达下调，266条基因表达上调。由于基因表达谱可以反映表观基因组的调节功能，因此可以认为这些研究能在一定程度上从表观基因组的层面解释中医证型的分子病理基础，同时也提示中医的证型很可能是一组特定的表观基因改变在临床宏观层面的表型，这就在中医辨证论治与精准医学之间架设了一座桥梁，桥梁的另一头连接着目前难以了解的精准医学有关非序列改变的信息。至今精准医学对于非基因序列的改变与疾病之间的关系还缺乏对海量信息的定向挖掘和解码的手段，因此从中医证型导向入手可以帮助精准医学了解更多基于非DNA序列的分子病因和病理信息，尤其是表观基因组学的信息，并在此基础上推进疾病的精细分类和精准治疗。
（二）疾病的治疗
精准医学的治疗是高度特异性的靶向治疗，用于非小细胞肺癌的酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼或恩罗替尼以及治疗乳腺癌的HER-2单抗赫赛汀都是靶向药物。靶向药物的优点是靶标明确，机制清晰，起效快，作用强，药效评价维度简明；但靶向药物也有缺点：由于药物靶标存在于体内不同组织，如果药物没有很高的组织特异性，或者病变组织并未因异常的病理改变而对药物具有高度敏感性，那么体内其他正常组织的功能和代谢也会受到药物的干扰，甚至出现严重的毒副反应。相对于靶向治疗，中医药治疗给人的印象是作用点分散，起效缓慢，相对安全，但机制复杂。如果中医的证型确实是一组特定的表观基因组学改变在临床的表现形式，那么相应的中医辨证论治应能从表观基因在治疗前后的改变得到验证。沈自尹等将温阳药物用于肾阳虚证，治疗后观察到原来上调的促凋亡基因Caspse1,Caspse 3,CalpainⅡ,Dnaseγ表达水平明显下降；原来下调的DA,ER,GABA,GHRH,PRL,IGFBP,TGF,GnRH,Androgen,FSH,LH,TRH,TSH,Serine/Thronine Protein kinase,CyclinB,A-raf基因表达水平明显提高。在麝香保心丸对冠心病气虚血瘀证的疗效研究中也观察到，治疗前的差异基因在治疗后有129条的表达水平发生逆转，治疗前下调的基因中有107条表达水平上调，上调的基因中有22条表达水平下调。这些治疗后发生变化的基因涉及与冠心病发病机制密切相关的能量代谢、酶活性、氧化应激、肌动蛋白、胰岛素生长因子等信号通路的调节。这些结果表明，中医的辨证论治在较大程度上改善了患者固有的表观基因调节的异常，因此相对于靶向治疗而言中医的治疗可以认为是一，种针对网络结构的表观基因组学的调节治疗。特异性的靶向治疗在精准医学中具有十分重要的作用，但如果考虑到精准医学不是建立在单一序列改变的基础上，而是要建立在系统生物学的基础之上，因此只有单一靶向治疗的精准医学是不完整的，应该和针对网络结构的表观基因组学的调节治疗结合起来才能促进精准医学的完善和发展，而中西医结合为此提供了可行的途径。
（三）中西医结合的优势
我们结合精准医学的理论提出中医辨证论治的特色是针对网络结构的表观基因组学的调节治疗，但这一特色往往难以清晰体现，主要原因是现有药物的评价标准是为考核靶向药物制定的，并不适合表观调节的药物，而有人就以这种并不是十分合理的评价结论来否定中医药和中西医结合。加工一个好的产品，需要好的模具，也需要精良的工艺，任何一个环节出错都会产生次品。靶向药物对损坏的模具（序列改变）能很好修复；但对表观基因组学的调节治疗不是针对模具，而是改进和修复错误的工艺。以衡量修理模具的标准来衡量工艺的修复，显然是不合适的。麝香保心丸在治疗稳定性冠脉病有很好的临床疗效，但如果将麝香保心丸与指南所推荐的药物的靶向疗效逐一比较，就很难显示其特色和优势：扩张冠脉不比硝酸酯类强，抗血小板不如阿司匹林和氯吡格雷，调节血脂不如他汀，降压不如降压药物，对心室重构的影响不如ACEI和ARB,对合并糖尿病的患者血糖控制不如降糖药物，由此可见如果按照靶向药物标准来评价，中医药很难显示其特色。但如果在按照指南常规用药的基础上加载麝香保心丸，就会发现，中西医结合治疗与单纯西药治疗比较，在扩张冠脉的同时对内皮细胞的保护更好，与抗血小板药物合用对冠心病疗效更好，血压、血脂下降更明显，对冠脉血流储备分数也有很好改善；长期用药患者的心绞痛发作以及累积心血管事件都可以显著减少。此外还发现表观治疗具有双向调节作用，有可能避免靶向治疗的一些不良反应。例如麝香保心丸在促进缺血心肌微血管生成的同时，却能抑制斑块的微血管生成，以减少斑块出血的可能。
代谢综合征是在肥胖和胰岛素抵抗的基础上，以血压、血糖升高、血脂紊乱和微量白蛋白尿等为主要临床表现一组证候群，治疗上以降压、降糖和调节血脂的药物为主，对肥胖和胰岛素抵抗则主要依靠生活方式的改变。益气化聚方是临床用于治疗代谢综合征的中药复方，如以血压、血糖和血脂为标准将益气化聚方与降压、降糖和调脂药物分别进行比较，中药在这些靶向治疗标准面前毫无优势；但如果在常规应用西药的基础上加载益气化聚方，比起单用西药，患者血糖、血压、血脂水平以及尿微量白蛋白尿的疗效可以明显提高，而且减肥和胰岛素的增敏作用也很明显。机制研究还表明，益气化聚对胰岛素信号通路的多个环节具有表观调节作用，说明西药的靶向治疗和中药的表观调节治疗结合可以明显提高临床疗效。
（四）精准预防和中医的治未病
预测疾病风险是精准医学的重要内容，但像安吉丽娜·朱莉因BRCA1 基因突变而预防性切除双侧乳腺，毕竟只是个案；更多的疾病风险需要通过药物干预或生活方式的改变来加以预防。目前经生物信息检测发现在表观基因调节中，一些非编码的RNA表达异常与疾病风险有密切联系，而中医药对此有很好的调节作用。收缩压≥130mmHg和/或舒张压≥80mmHg的高血压前期患者是高血压的高发人群，研究发现其miR-505是高血压的风险因子，在高血压前期患者中表达明显上调。miR-505能调节多种靶基因，涉及细胞分裂、增殖、迁移、凋亡，介导炎症反应和调节钙离子通道等，在高血压的发病过程中起重要作用。应用中医清肝益肾祛风法防治高血压前期患者，在明显下调miR-505表达的同时，收缩压、舒张压和血压的波动幅度多有显著改善，对减少高血压风险有益。胰腺癌是恶性程度很高的肿瘤，研究发现在胰腺癌干细胞中有一种非编码的长链RNA——IncRNA-ROR,其上有多种miRNA的结合位点，通过与miRNA的结合而影响其下游调节功能；其与miR-145结合后直接抑制了miR-145对肿瘤细胞核转录因子Nanog及OCT4等的沉默作用，促进了肿瘤细胞增殖、侵袭转移。刘鲁明等发现，用来治疗胰腺癌的中药复方清胰化积方中的药效成分芹菜素具有明显的下调IncRNA-ROR表达的作用，部分解释了清胰化积方治疗胰腺癌的作用机制。
精准医学时代的到来，对传统的中医药学既是挑战，更是机遇。现代科学技术的发展，不但没有摒弃中医药，反而为我们提供了更先进的理论和更宽广的视野，来审视中医药的特色和优势，来培育中西医结合新的生长点。以上例子给我们几点启示：一是以中医辨证论治为导向，可以了解更多的疾病的非序列改变的分子病因和机制，促进精准医学更好地吸纳系统生物学的信息；二是中医药的作用特点是以对表观基因组学的调节为主，与靶向治疗不同，通过中西医结合的优势互补可以明显提高对很多疾病的疗效，为发展精准医学作出贡献；三是在对疾病风险进行精准预测后，可以发挥中医药的治未病作用进行精准预防；四是目前的药物评价标准是为靶向药物设立的，要创立适合于表观基因组学调节的药物评价体系。
中西医结合有助于中国特色的精准医学实现跨越式发展。
[王文健。第十二届中国中西医结合基础理论学术研讨会论文集，2016年]