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背景资料
神经性厌食（anorexia nervosa，AN）是一种心理因素相关的生理障碍，多在13～20岁期间发病，主要罹及女性，近年来我国该病的发病率呈明显上升趋势。目前对厌食症并无有效治疗方案，对厌食症所致闭经处理方案也不尽相同，给临床工作亦带来很大困惑。
患者1，女性，15岁，因“食量减少、消瘦、闭经1年”于2015年10月入院。患者于2014年10月无明显诱因下出现进行性食欲减退，食量减少，明显消瘦，体重由45 kg减至33 kg，伴闭经，大便每周1次，半年前逐渐出现双下肢水肿。月经：12岁初潮，行经5～7天，月经周期25～28天，末次月经2014年10月28日，经量中等，无痛经，2014年11月起停经至今，停经前无明显经量减少，仅周期延长至30天。
患者2，女性，15岁，因“食量减少、消瘦、闭经半年”于2015年10月入院。患者于2015年5月无明显诱因下出现进行性食欲减退，食量减少，明显消瘦，体重由46 kg减至37 kg，伴闭经，大便每周1次。月经：12岁初潮，行经5～7天，月经周期25～28天，末次月经2015年5月21日，经量中等，无痛经，2015年6月起停经至今，停经前无明显经量减少，仅周期延长至30天。
患者1、2为同卵双生姐妹，就读于同一重点学校不同班级，自述精力充沛，无疲劳感，能胜任正常紧张的学习生活，平素很少与同学交流，否认过度在意体重，否认催吐、导泻。生长发育史：同卵双胞胎，母亲自然受孕，足月剖宫产，患者1出生体重2.6 kg，患者2出生体重2.7 kg，自小进食量少于同龄人，体质较同龄人虚弱，既往否认慢性疾病史，生长发育无异常，智力正常，成绩优异，沉默少言。父母体健，否认家族遗传性疾病史。家庭经济情况好，关系和谐。
体格检查
患者1： 血压95/60 mmHg，双下肢踝以下水肿，身高162 cm，体重32.9 kg，体重指数（BMI）12.54 kg/m 2 。
患者2： 血压102/65 mmHg，无四肢水肿，身高162 cm，体重37 kg，BMI 14.09 kg/m 2 。
两例患者神情冷淡，皮肤苍白，贫血貌，外生殖器Tanner 2期G2期，乳房芽苞状隆起，乳头颜色浅，腋毛、阴毛稀少。手足皮温低，甲床苍白。
实验室检查
患者1： 血红蛋白（Hb）94 g/L，MCV 92.4 fL，MCH 30.9 pg，MCHC 335 g/L，白细胞（WBC）4.38×10 9 /L，红细胞（RBC）3.04×10 12 /L，血小板（PLT）198×10 9 /L，C反应蛋白（CRP）3.3 mg/L；白蛋白41 g/L；空腹血糖（FPG）3.6 mmol/L，HbA1c 5.0%；FT 3 2.47 pmol/L，TT 3 0.58 nmol/L，FT 4 、TT 4 、促甲状腺激素（TSH）正常；转铁蛋白2.1 g/L，血清铁10.6μmol/L，总铁结合力44.1μmol/L，铁蛋白193.7 ng/ml，s转铁蛋白受体1.10 mg/L，叶酸＞20 ng/ml，维生素B12＞1 002 pmol/L；雌二醇36.61 pmol/L，孕酮1.91 nmol/L，FSH＜0.1 IU/L，LH＜0.1 IU/L；尿、粪常规，肝肾功能均正常。
患者2： Hb 100 g/L，MCV 93.6 fL，MCH 30.5 pg，MCHC 326 g/L，WBC 4.70×10 9 /L，RBC 3.28×10 12 /L，PLT 222×10 9 /L；白蛋白41 g/L，肝肾功能正常；FT 3 3.37 pmol/L，FT 4 8.58 pmol/L，TT 3 1.01 nmol/L，TT 4 、TSH正常；雌二醇28.58 pmol/L，孕酮1.53 nmol/L，FSH＜0.1 IU/L，LH＜0.1 IU/L；尿、粪常规，肝肾功能均正常。
妇科超声
患者1： 子宫大小31 mm×21 mm×28 mm，内膜约厚4 mm。右卵巢大小33 mm×13 mm×16 mm，左卵巢大小31 mm×15 mm×17 mm。盆腔见游离无回声区，深约42 mm。
患者2： 子宫大小35 mm×25 mm×29 mm，内膜约厚6 mm。右卵巢大小22 mm×14 mm×21 mm，左卵巢大小24 mm×15 mm×20 mm。盆腔见游离无回声区，深约42 mm。
AN的发病原因尚未明了，患者的同胞姐妹中，同病者有6%～10%，远高于正常人群的患病率。本两例患者为同卵双胞胎，父母体健，自诉家庭和谐；自小进食量少于同龄人，1年前逐渐少于同龄人，原因不明，但基本除外严重精神创伤，家庭失和，成绩不良、早恋等因素；与父母及他人交流较少，仅两例患者间交流可能存在相互影响的作用；在校成绩均优异，追求高分，又表现为非常内向；综合考虑可能为遗传、环境、心理因素共同作用。
本两例患者最初予改善营养以期获得体重增长和身体状况的改善，但3个月的治疗效果欠佳。从启动月经后体重增加迅速来看，体重的增加应有多因素参与，不仅与胃肠道功能不良、营养吸收不佳有关，营养物质并非唯一要素。两例患者均处于青春期，继发闭经时间约1年，子宫大小均小于该年龄水平，考虑到继续营养支持至自发月经来潮可能需要较长时间，子宫萎缩加重，将影响未来生育功能，考虑到性激素对全身状况尤其是脂代谢的促进作用，故使用促性腺激素释放激素（GnRH）泵启动月经周期。
诊断： ①神经性厌食症；②贫血（正细胞性）；③继发性闭经。
经完善检查，明确诊断后，予心理疏导，鼓励进食，补充维生素、雌激素、口服肠内营养液治疗3个月后，两例患者食欲、进食情况较前有好转，但体重增加均不明显、Hb、性激素水平仍低下，月经均未恢复。遂使用GnRH脉冲泵治疗，起始剂量为戈那瑞林4μg/90 min（调整剂量4～7μg/90 min）。
1个月后，两例患者月经来潮，监测月经不同时期的性激素水平，符合正常女性的性激素曲线变化，排卵恢复，内膜呈周期变化。同时体重、BMI、Hb均明显改善（见表3—1、表3—2），性格较前开朗，情绪也有所改善，主动与父母交流、与医护人员问候。
表3-1患者1性激素、血常规体重、BMI的动态变化
［注］表中所示性激素为月经不同时期的变化水平。患者1于2016-01-18启用GnRH泵治疗，02-13月经来潮
表3-2患者2性激素、血常规体重、BMI的动态变化
［注］表中所示性激素为月经不同时期的变化水平。患者2于2016-01-18启用GnRH泵治疗，02-15月经来潮
1．厌食症的概况
神经性厌食症（AN）是一种以体重明显减轻（患者体重比正常平均体重减轻15%以上，或Quetelet体重指数低于17.5 kg/m 2 ）、闭经、体像障碍和极端追求瘦为特征的精神疾病，多见于13～20岁的青年女性，病死率高达20%。患者常有营养不良、代谢和内分泌紊乱、生长停滞，女性可出现闭经，男性可有性功能减退，第二性征无发育。
2．本病的产生原因是什么
AN的发病机制较复杂，食欲的控制是由大脑神经及内分泌网络共同完成，与多种激素有关。如柏原（Kaibara）等证实，瘦素（leptin）能降低食欲及体重，厌食症患儿血清瘦素及胰岛素水平低于正常儿童，推测可能是机体对瘦素抑制食欲、增加能量消耗、减轻体重作用的一种防御反应。樱井（Sakurai）等在下丘脑侧部发现了增食欲素（orexin A）及其受体，可促进摄食。下丘脑中各种神经核团可产生一系列食欲调节因子，促进或抑制食欲，它们协同合作、相互影响，形成一个复杂的“食欲调节网络”。
3．厌食症常规治疗方案有哪些
AN的治疗困难，常规的治疗方法为对症治疗，包括：纠正电解质紊乱、贫血、改善胃肠功能；抗抑郁、改善情绪；中医调理；心理辅导等，但迄今尚无一种药物被证实对AN有明确疗效。
4．本病例的临床决策是否得当
本病例启动月经获益明显，在使用泵之前曾予补充雌孕激素，但月经并未恢复，并且单纯补充雌孕激素会增加对下丘脑和垂体的抑制，不利于下丘脑和垂体的恢复和觉醒。结合患者闭经因AN所致，而AN所致的闭经为下丘脑性闭经，为低促型闭经，GnRH泵是针对病因恢复月经的最为有效的办法。因此，采用GnRH泵治疗，患者接受GnRH泵治疗不仅恢复月经，整体情况都得以改善。因此，本病例的临床决策得当。
5．性激素与脂肪的关联
研究显示，性激素参与脂肪代谢和体态的形成——青春期时男性倾向于腹腔脂肪积聚，女性多出现皮下脂肪堆积；女性绝经后血脂联素分泌增多，提示雌激素抑制脂联素分泌；雌二醇、睾酮可促进c—L1成熟脂肪细胞Visfatin mRNA表达，孕酮可促进3T3—L1前脂肪细胞Visfatin mRNA表达，促进脂肪细胞分化及脂肪蓄积。雌二醇还可促进前脂肪细胞增殖、抑制前脂肪细胞分化、抑制脂联素分泌及脂联素mRNA表达，而脂联素与内脏脂肪呈明显负相关。雌激素还能促进神经元萌芽，促进大脑胆碱能活性，增加5—羟色胺（5—HT）突触后膜的活性和NE的再摄取，具有抗抑郁作用。同时，雌、孕激素还可以促进骨生成，调节血脂，保护血管内皮细胞，改善睡眠，增加皮肤厚度和血液供应。
6．GnRH泵的作用原理
GnRH泵模拟GnRH的生理脉冲式分泌（90 min/次），刺激垂体分泌FSH/LH，进而刺激性腺合成性激素、生成卵子或精子。1982年，霍夫曼（Hoffman）等首先使用GnRH脉冲泵治疗6例IHH患者，所有患者在治疗后LH和睾酮水平均有明显升高，并出现自发勃起；在我国，张桂元等首次应用GnRH脉冲泵治疗4例IHH患者也获得了成功。低促性腺激素性性腺功能减退（HH）是泵使用的主要适应证，GnRH脉冲泵对于HH的治疗作用在20世纪80年代后被广泛认可，但由于泵体积大，换药频繁，输注不稳定，不适合长期佩戴；后经改良优化，目前微量脉冲泵具有个体化调整输注时间和剂量，输注精准、安全，操作简洁，体积小，隐秘性高的优点，也使泵的使用惠及更多患者。国内，上海交通大学医学院附属瑞金医院孙首悦等首次使用改良微量泵脉冲输注戈那瑞林治疗IHH患者31例，取得了良好的效果。
7．本例厌食症脉冲泵治疗是否终身使用
此两例患者非IHH，理论上不需终身带泵，在后续治疗中逐步减少剂量，以达到撤泵目标，但具体何时终止泵的治疗，需根据具体情况决定。
AN的继发中枢性闭经既可以说是生理性保护，也可以说是AN恶化的助推因素。是否启动月经，应综合判断，从本病例看，获益明显。在使用泵之前曾给予两例患者小量雌激素补充以达到保护内膜、阻止子宫萎缩的目的，但内膜几乎无反应，推测单纯雌、孕激素的补充并不能带来恢复月经的良好效果；另外，单纯补充雌、孕激素会增加对下丘脑和垂体的抑制，更不利于下丘脑和垂体的恢复和觉醒。本文证实了GnRH泵不仅可以有效恢复月经，对患者的整体改善都是有益的，因此推荐尽早使用。因AN所致的闭经为下丘脑性闭经，为低促型闭经，GnRH泵是最为针对病因的恢复月经的有效办法。
厌食症目前发病率越来越高，但目前并不为广大群众甚至医生熟知。
1.厌食症应该就诊哪个科
虽然该病本质上为精神类疾患，但就医时往往存在非常严重的内科疾患，如：极度消瘦、多器官功能不全、感染、闭经等，治疗非常棘手。单纯就诊精神科服用精神类药物已经不能有效解决患者的主要问题。因此，应综合评估患者，分清主次矛盾，积极多学科协作是较为稳妥的方案。从本例患者看，已出现肝肾功能损害、贫血等严重表现，应以挽救生命为最急迫和主要目的，应首诊内科。
2.是否应该积极干预月经
一种观点认为，闭经根本原因为厌食症所致营养不良，改善营养即可恢复月经，因此不需积极干预。但从临床实际看：绝大多数厌食症患者依从性差，并不能很好配合治疗，营养恢复过程往往时间较长，月经恢复时间难以确定。子宫内膜长期处于菲薄状态，子宫难以有效发育，甚至逐渐缩小。这些都会成为影响患者后续不孕的因素之一。另外，情绪的调节也需要稳定的性激素水平，及早恢复正常激素周期，对于厌食症的治疗亦有帮助。从本两例病例经验看，GnRH泵可尽早启动月经，带来性腺轴的功能恢复，性激素对情绪和脂肪合成以及改善营养带来正性影响，形成良性循环。从结果看，患者体重迅速增加，情绪趋于稳定，获益多多。
3.月经恢复是否可通过单纯补充性激素实现
本病例资料提示，单纯补充性激素并非有效治疗方案，也不能有效提升性激素水平。需根据病因，从下丘脑层面自上而下启动月经，不仅可获得月经恢复，还可取得情绪及营养方面的多重获益。
（李虹）
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