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2嗅觉正常的特发性低促性腺激素性性腺功能减退症

温馨 高晶扬 孙航 杨篷

背景资料

特发性低促性腺激素性性腺功能减退症(IHH)是一种罕见的先天性疾病,其特征是性成熟延迟或缺乏,并且伴有低促性腺激素和低性激素的不孕症。IHH的患病率在男性中约为1/10 000,在女性中约为1/50 000,男∶女为4~5:1。根据嗅觉是否正常,IHH分为嗅觉正常的IHH(nIHH,40%)和Kallmann综合征(KS,60%)。IHH往往合并多种器官、功能的异常,为临床诊断带来困惑。

病例简介

患者,男性,15岁,因“进行性体重增加10余年及发育迟缓”于2015年5月入院。患者肥胖、睾丸发育不全、阴茎短小且无勃起和生理性夜间遗精。患者出生情况正常,没有已知的头部外伤和药物使用史。患者智力正常,否认IHH家族史。

体格检查: 身高160 cm,体重81.5 kg,体重指数31.84 kg/m 2 ,腰围109 cm,臀围109 cm,两臂伸展距离146 cm,上部量84 cm,下部量76 cm。患者声音高亢,无胡须,无喉结,无腋毛,男性乳房发育(Tanner分期Ⅲ期),无阴毛(Tanner分期Ⅰ期),双侧睾丸发育不良(每个容积1 ml),阴茎短小,长度为3.0 cm。嗅觉测试提示无嗅觉减退。

实验室检查: 结果如表2—1所示。血液检查显示血清睾酮(0.4 nmol/L)、黄体生成素(LH<0.1 U/L)和卵泡刺激素(FSH 0.11 U/L)水平极低。垂体泌乳素很高,但生长激素(GH)、胰岛素样生长因子(IGF)和胰岛素样生长因子结合蛋白—3(IGFBP—3)极低。促肾上腺皮质激素、皮质醇节律和甲状腺功能正常。此外,患者还存在肝功能异常、高脂血症和电解质紊乱。染色体核型为46,XY。

影像学检查: 患者左手腕X线片显示骨龄为13岁。睾丸超声检查显示双侧睾丸发育不良(右侧睾丸:13 mm×8 mm×10 mm,左侧睾丸:12 mm×10 mm×10 mm)和睾丸微小结石。肾上腺CT检查正常。MRI检查下丘脑—垂体区域和嗅球未见肿瘤及其他异常表现。

病情分析

在初步诊断为IHH的基础上,患者接受内分泌刺激试验。精氨酸刺激试验(表2—2)和胰岛素诱导的低血糖症(表2—3)显示GH的反应较差。在人绒毛膜促性腺激素(HCG)兴奋试验中,睾酮水平较低,但反应显著(表2—4)。在促性腺激素是否激素(GnRH)兴奋试验中,LH和FSH的反应完全减弱(表2—5),而GnRH长期刺激试验(表2—6)显示,LH和FSH反应更强、更稳定。输注5天后,LH峰值达到0.99 IU/L,是基础值的5倍以上。病变可以确定在下丘脑,确诊为nIHH。

治疗过程

给予HCG 2 000单位和HMG 150单位肌内注射,每周两次,治疗3个月。

表2—1入院时实验室数据

(续表)

表2—2精氨酸刺激试验

(续表)

[注]30 min内静脉滴注30 g精氨酸

表2—3胰岛素耐量试验

[注]静脉注射16 U胰岛素

表2—4 HCG兴奋试验

[注]肌肉注射2 000单位HCG

表2—5 GnRH兴奋试验

[注]静脉注射促性腺激素100μg

表2—6 GnRH长期刺激试验

[注]连续安装5天GnRH泵

专家述评

非灵长类哺乳动物、猴子和人类生殖轴的最高神经内分泌控制是由一组称为GnRH神经元组成的,IHH的临床综合征可以通过影响上述级联的遗传缺陷发生,有以下3个关键步骤:①中枢神经系统(CNS)起源,GnRH神经元向下丘脑的特化、增殖和迁移;②下丘脑GnRH的同步合成和释放;③垂体对GnRH作用的抵抗。遗传异质性很明显,尽管发现许多基因导致GnRH缺乏,如 KAL1 KISS1R FGFR1 FGF8 PROK2 PROKR2 GNRHR1 TAC3 TACR3 GNRH ,但仍然有一半以上的此类病例没有找到遗传学基础。

nIHH的诊断标准是:18岁时缺乏自发性的青春期以及性腺激素水平低下(睾酮≤100 ng/dl;雌二醇≤20 pg/ml),在低促性腺激素水平的情况下,下丘脑垂体区域成像没有大规模病变的证据。通常很难区分IHH和体质性生长和青春发育延迟(CDGP)。IHH最常见的原因是KS(10 000个男性中有1个),LHRH和HCG检测已被广泛用于区分IHH和CDGP。最近,西格尔(Segal)等提出GnRH检测结合3天和19天的HCG检测可能有助于鉴别诊断。明确的诊断对于生育能力的长期预后至关重要。

患者下丘脑—垂体区域未发现影像学异常,也未发现支持感染和肉芽肿性疾病的血清学阳性结果,从而诊断为nIHH。此外,患者还表现出多种疾病,如生长激素缺乏症、高泌乳素血症、肥胖症、肝功能障碍、高脂血症和高钠血症。IHH主要是由GnRH缺乏引起的下丘脑性疾病,但是一些患者具有原发性垂体和/或睾丸缺陷。Sykiotis等报道,26%的IHH男性对GnRH的反应不典型。已知,长期性激素缺乏可能会对发育、新陈代谢和心理状态产生不良影响。肥胖和性激素缺乏可以相互促进,体重增加也会导致肝功能障碍和高脂血症。此外,患者反复出现高钠血症,无口渴和脱水感,病因尚不清楚,关于IHH伴高钠血症病例报道也较少。据推测,下丘脑病变可能会影响口渴中枢。对于垂体异常激素,怀疑是由于下丘脑病变导致上游激素缺乏影响了垂体激素的分泌,从而导致高泌乳素血症和生长激素缺乏。据报道,特发性下丘脑功能障碍可以解释所有这些临床症状,但缺乏检测下丘脑病变的有效方法。

目前有3种治疗方案,包括睾酮替代、促性腺激素治疗和GnRH脉冲治疗。根据下丘脑—垂体—性腺轴功能、年龄、生活条件和患者需要来选择治疗方案。由于经济原因,患者选择HCG/HMG疗法。

总之,嗅觉正常的IHH可能合并病因不明的垂体缺陷。这些患者的性腺功能减退症的病理生理学更复杂,并且可能不限于孤立的下丘脑或垂体缺陷。需要进一步的分子和免疫学分析来阐明本病例的发病机制。

(卜乐)

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