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背景资料
特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（IHH）是一种罕见的先天性疾病，其特征是性成熟延迟或缺乏，并且伴有低促性腺激素和低性激素的不孕症。IHH的患病率在男性中约为1/10 000，在女性中约为1/50 000，男∶女为4～5：1。根据嗅觉是否正常，IHH分为嗅觉正常的IHH（nIHH，40%）和Kallmann综合征（KS，60%）。IHH往往合并多种器官、功能的异常，为临床诊断带来困惑。
患者，男性，15岁，因“进行性体重增加10余年及发育迟缓”于2015年5月入院。患者肥胖、睾丸发育不全、阴茎短小且无勃起和生理性夜间遗精。患者出生情况正常，没有已知的头部外伤和药物使用史。患者智力正常，否认IHH家族史。
体格检查： 身高160 cm，体重81.5 kg，体重指数31.84 kg/m 2 ，腰围109 cm，臀围109 cm，两臂伸展距离146 cm，上部量84 cm，下部量76 cm。患者声音高亢，无胡须，无喉结，无腋毛，男性乳房发育（Tanner分期Ⅲ期），无阴毛（Tanner分期Ⅰ期），双侧睾丸发育不良（每个容积1 ml），阴茎短小，长度为3.0 cm。嗅觉测试提示无嗅觉减退。
实验室检查： 结果如表2—1所示。血液检查显示血清睾酮（0.4 nmol/L）、黄体生成素（LH＜0.1 U/L）和卵泡刺激素（FSH 0.11 U/L）水平极低。垂体泌乳素很高，但生长激素（GH）、胰岛素样生长因子（IGF）和胰岛素样生长因子结合蛋白—3（IGFBP—3）极低。促肾上腺皮质激素、皮质醇节律和甲状腺功能正常。此外，患者还存在肝功能异常、高脂血症和电解质紊乱。染色体核型为46，XY。
影像学检查： 患者左手腕X线片显示骨龄为13岁。睾丸超声检查显示双侧睾丸发育不良（右侧睾丸：13 mm×8 mm×10 mm，左侧睾丸：12 mm×10 mm×10 mm）和睾丸微小结石。肾上腺CT检查正常。MRI检查下丘脑—垂体区域和嗅球未见肿瘤及其他异常表现。
在初步诊断为IHH的基础上，患者接受内分泌刺激试验。精氨酸刺激试验（表2—2）和胰岛素诱导的低血糖症（表2—3）显示GH的反应较差。在人绒毛膜促性腺激素（HCG）兴奋试验中，睾酮水平较低，但反应显著（表2—4）。在促性腺激素是否激素（GnRH）兴奋试验中，LH和FSH的反应完全减弱（表2—5），而GnRH长期刺激试验（表2—6）显示，LH和FSH反应更强、更稳定。输注5天后，LH峰值达到0.99 IU/L，是基础值的5倍以上。病变可以确定在下丘脑，确诊为nIHH。
给予HCG 2 000单位和HMG 150单位肌内注射，每周两次，治疗3个月。
表2—1入院时实验室数据
（续表）
表2—2精氨酸刺激试验
（续表）
［注］30 min内静脉滴注30 g精氨酸
表2—3胰岛素耐量试验
［注］静脉注射16 U胰岛素
表2—4 HCG兴奋试验
［注］肌肉注射2 000单位HCG
表2—5 GnRH兴奋试验
［注］静脉注射促性腺激素100μg
表2—6 GnRH长期刺激试验
［注］连续安装5天GnRH泵
非灵长类哺乳动物、猴子和人类生殖轴的最高神经内分泌控制是由一组称为GnRH神经元组成的，IHH的临床综合征可以通过影响上述级联的遗传缺陷发生，有以下3个关键步骤：①中枢神经系统（CNS）起源，GnRH神经元向下丘脑的特化、增殖和迁移；②下丘脑GnRH的同步合成和释放；③垂体对GnRH作用的抵抗。遗传异质性很明显，尽管发现许多基因导致GnRH缺乏，如 KAL1 、 KISS1R 、 FGFR1 、 FGF8 、 PROK2 、 PROKR2 、 GNRHR1 、 TAC3 、 TACR3 和 GNRH ，但仍然有一半以上的此类病例没有找到遗传学基础。
nIHH的诊断标准是：18岁时缺乏自发性的青春期以及性腺激素水平低下（睾酮≤100 ng/dl；雌二醇≤20 pg/ml），在低促性腺激素水平的情况下，下丘脑垂体区域成像没有大规模病变的证据。通常很难区分IHH和体质性生长和青春发育延迟（CDGP）。IHH最常见的原因是KS（10 000个男性中有1个），LHRH和HCG检测已被广泛用于区分IHH和CDGP。最近，西格尔（Segal）等提出GnRH检测结合3天和19天的HCG检测可能有助于鉴别诊断。明确的诊断对于生育能力的长期预后至关重要。
患者下丘脑—垂体区域未发现影像学异常，也未发现支持感染和肉芽肿性疾病的血清学阳性结果，从而诊断为nIHH。此外，患者还表现出多种疾病，如生长激素缺乏症、高泌乳素血症、肥胖症、肝功能障碍、高脂血症和高钠血症。IHH主要是由GnRH缺乏引起的下丘脑性疾病，但是一些患者具有原发性垂体和/或睾丸缺陷。Sykiotis等报道，26%的IHH男性对GnRH的反应不典型。已知，长期性激素缺乏可能会对发育、新陈代谢和心理状态产生不良影响。肥胖和性激素缺乏可以相互促进，体重增加也会导致肝功能障碍和高脂血症。此外，患者反复出现高钠血症，无口渴和脱水感，病因尚不清楚，关于IHH伴高钠血症病例报道也较少。据推测，下丘脑病变可能会影响口渴中枢。对于垂体异常激素，怀疑是由于下丘脑病变导致上游激素缺乏影响了垂体激素的分泌，从而导致高泌乳素血症和生长激素缺乏。据报道，特发性下丘脑功能障碍可以解释所有这些临床症状，但缺乏检测下丘脑病变的有效方法。
目前有3种治疗方案，包括睾酮替代、促性腺激素治疗和GnRH脉冲治疗。根据下丘脑—垂体—性腺轴功能、年龄、生活条件和患者需要来选择治疗方案。由于经济原因，患者选择HCG/HMG疗法。
总之，嗅觉正常的IHH可能合并病因不明的垂体缺陷。这些患者的性腺功能减退症的病理生理学更复杂，并且可能不限于孤立的下丘脑或垂体缺陷。需要进一步的分子和免疫学分析来阐明本病例的发病机制。
（卜乐）
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