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背景资料
垂体柄阻断综合征（pituitary stalk interruption syndrome，PSIS）是指因垂体柄纤细或缺如导致下丘脑分泌的激素不能输送到垂体，引起多种垂体前叶激素分泌障碍。MRI特征性的表现为垂体柄变细或中断或缺如、垂体后叶异位或缺如、垂体前叶发育不良三联征。1987年，藤泽（Fujisawa）等首先报道了PSIS。临床上表现为孤立性或多种垂体前叶激素缺乏症（CPHDs），其中以生长激素和促性腺激素分泌障碍最常见。症状发作时间不定。PSIS发病率很低，国内新生儿发病率为1/10 000～1/4 000，国外为1/200 000。男性发病率高于女性，多无家族史。
患者，男性，23岁，因“性发育迟缓10余年”于2018年3月14日入住我院。患者10年前无明显诱因下出现性发育迟缓，当时身高为156 cm，体重为35 kg，未变声，无胡须、喉结、阴毛、腋毛生长，无乳房胀痛，自诉有遗精。患者2010年因双侧阴囊空虚，至儿科医院就诊，B超提示双侧睾丸位于双侧腹股沟管内，于2010年7月31日行双侧睾丸下降固定术。术后患者出现身高迅速增加，行走时反复出现双侧膝关节持续性剧痛，遂至外院骨科就诊行相关检查，膝关节正、侧位片示：双侧髌骨向上偏移，双侧膝关节骨骺尚未愈合。外院予以止痛等对症治疗，疼痛未见明显好转。现患者为进一步诊治，入院就诊。
患者为不足7月早产儿，出生时因难产使用产钳致双上肢活动受限，出生时体重为1.35 kg，身长不详，出生后奶粉喂养，1岁多会走路，语言能力正常，夜间无哭闹，13岁之前生长发育较同龄儿童慢，无挑食，无智力异常，无视力障碍。近10年来身高增长12 cm，体重增加16 kg。
患者2007年12月因“反复抽搐12小时”至儿科医院诊断为“病毒性脑炎，惊厥持续状态，低钠血症，上消化道出血，败血症”，予以抗病毒、解痉、脱水降颅压、营养等治疗，否认出院后癫痫再次发作。患者既往至外院反复体检发现“甘油三酯升高，肝酶异常，血红蛋白降低，脂肪肝，脾肿大”。否认高血压、糖尿病、冠心病、哮喘、甲亢等慢性病史，否认肝炎、结核等传染病史。因产伤致双上肢活动受限，4岁至外院行“右旁路肩胛下肌延长+臂丛松解手术”。2010年7月因“隐睾”行双侧睾丸下降固定术，术后未随访睾丸功能。
体格检查： 上部量78 cm，下部量90 cm，身高168 cm，体重51 kg，体重指数（BMI）18 kg/m 2 ，血压110/72 mmHg。乳房Tanner分期1期，睾丸Tanner分期2期，双侧睾丸在阴囊3 ml处，睾丸容积2～3 ml，阴茎3 cm×1.5 cm～4 cm×1.5 cm，无阴毛，无腋毛，无喉结，无胡须，未变声。
辅助检查： 入院后，完善相关检查，见表1—1、图1—1。
表1—1患者主要检查结果
（续表）
图1—1患者住院期间MRI检查。
A.垂体柄缺如，腺垂体发育不良；B.异位神经垂体
那么，患者是孤立的促性腺激素轴功能减退还是同时合并有多种垂体前叶功能减退呢？患者血钠、血氯处在正常值下限，血糖偏低，皮质醇低于正常下限，而未出现促肾上腺皮质激素（ACTH）的反应性上升，考虑垂体ACTH储备不足。结合患者肾上腺CT影像学表现考虑存在继发性肾上腺皮质功能不全。患者身高显著低于遗传学身高，生长激素水平低，建议进一步行精氨酸刺激试验，因患者家属拒绝，故未明确是否存在生长激素缺乏。
结合患者存在的第二性征发育不良病史、实验室检查，首先排除了染色体异常，性激素六项提示为低促性腺激素性性腺功能减退，故排除原发性睾丸功能减退，考虑病变位于下丘脑或者垂体。GnRH兴奋试验不能被激发，因此进一步将病变部位定位于垂体。垂体MRI表现为PSIS三联征（垂体柄缺如、垂体后叶异位、垂体前叶发育不良），故明确诊断为PSIS。
诊断： ①垂体柄阻断综合征（低促性腺激素性腺功能减退症，肾上腺皮质功能不全）；②睾丸功能减退症（隐睾，双侧睾丸下降固定术后）；③骨质疏松症。
治疗： ①雄性激素替代治疗：十一酸睾酮2 co，bid（后停用），改为十一酸睾酮注射液250 mg，肌注，每月1次；②肾上腺皮质功能不足补充治疗：醋酸可的松12.5 mg，qd；③骨质疏松治疗：骨化三醇0.25μg，bid；钙尔奇—D 600 mg，qd。
应用上述药物1个月后复查血钠139 mmol/L，血氯102 mmol/L，ACTH12.3 pg/ml，皮质醇2.1μg/dl，卵泡刺激素0.39 IU/L，黄体生成素＜0.1 IU/L，泌乳素776.7 mIU/L，雌二醇18.35 pmol/L，睾酮0.8 nmol/L，孕酮0.16 nmol/L。骨骼肌肉疼痛好转。
PSIS的发病率很低且发病机制尚不明确。本病例主要表现为垂体前叶功能减退症状，以生长激素缺乏导致的骨龄落后、身材矮小为主要表现，以及甲状腺轴、肾上腺轴、性腺轴受损导致的性器官发育不良及第二性征缺失。患者为早产儿，存在产伤，可能为PSIS的原因。MRI检查为诊断PSIS的直接证据。MRI分级可以预测PSIS的发生率和严重程度，这也与垂体靶腺器官激素水平缺乏的严重程度相关。
目前治疗以替代为主。纠正其激素紊乱，满足其生长发育和生理需求。亦可采取GnRH脉冲泵治疗，恢复建立垂体—性腺轴功能。
综上所述，若临床表现为生长迟缓、身材矮小、青春期第二性征不发育，应仔细询问围生史及生长发育史，并全面评价垂体功能，常规进行垂体磁共振检查，后者是确诊PSIS最可靠的方法。确诊后根据激素缺乏种类，给予相应激素的替代治疗。对于性激素缺乏的患者，也可考虑尝试GnRH泵治疗。早期诊断早期治疗对于垂体柄阻断综合征患者的生长发育存在至关重要的作用。
垂体柄阻断综合征与生长激素缺乏性侏儒症（GHD）或多种垂体激素缺乏症（MPHD）有关（生长激素缺乏伴随至少一种以上垂体前叶激素和/或垂体后叶激素的缺乏）。PSIS发病率很低且发病机制仍尚不明确。主要表现为垂体前叶功能减退的症状，以生长激素缺乏导致的骨龄落后、身材矮小为主要表现，以及甲状腺轴、肾上腺轴、性腺轴受损导致的性器官发育不良及第二性征缺失，男性主要表现为隐睾症及青春期后无阴毛、胡须等第二性征；女性主要表现为原发性闭经、乳房发育不全及幼稚外阴，而垂体后叶激素缺乏所致尿崩症在临床较少见。由于PSIS患者围生期事件发生率高，故分娩时的创伤可能是该病的病因学基础。在此病例中也是如此。MRI检查被认为是诊断PSIS的直接证据。MRI分级可以预测PSIS的发生率和严重程度，这也与垂体靶腺器官激素水平缺乏的严重程度相关。
有研究对比了55例PSIS患者，生长激素、促性腺激素、ACTH和促甲状腺激素（TSH）的缺乏率分别为100%、95.8%、81.8%、76.3%，36.4%的患者发现高泌乳素血症。92.7%的患者发现3种或更多垂体激素缺乏症。本例患者存在明确的促性腺激素、ACTH的缺乏，此外，推测患者亦可能存在生长激素缺乏，TSH虽然正常偏高，但游离T 4 下降，说明甲状腺轴的储备功能减低。除累及垂体前叶功能以外，约20%～50%的病例具有一些相关的先天性异常，例如唇裂和腭裂、膈肌缺失、轴性骨骼异常，最常见的是视神经发育不全，这些均提示与神经嵴细胞的不正确胚胎迁移有关。除了影像学所示的垂体结构及三大轴系激素的异常，生化指标的异常同样值得关注。Jang等报道了一例以严重低钠血症为首要症状的PSIS患儿。本病例同样存在血钠偏低的表现。因此以低钠血症入院的患者需警惕PSIS的可能。
早发现、早诊断、早期补充性激素及促性腺激素对患者身高及性腺发育尤为重要。此外，在PSIS患者中，其他的脑垂体前叶缺乏症通常与生长激素缺乏症有关，因此，及早地应用生长激素替代疗法对PSIS患者大有裨益。对于有生育需求的患者可采取GnRH脉冲泵治疗，脉冲GnRH治疗对大多数PSIS患者能有效建立垂体—睾丸轴功能。大部分患者对GnRH脉冲治疗反应良好，促性腺激素水平逐渐升高至正常，少数患者虽然治疗反应不佳，但卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）水平也较治疗前有所升高。另一种在临床上常用的方法是青春期时给予HCG注射刺激睾丸间质细胞生成睾酮，在有生育需求时给予人绝经期促性腺激素（HMG）治疗促进曲细精管生精。本例患者有10余年隐睾病史，睾丸曲细精管生精功能差，且患者不愿尝试HCG+HMG或GnRH泵治疗，故予以十一酸睾酮口服补充雄激素，后期将继续随访患者激素水平及第二性征等。
综上所述，若临床表现为生长迟缓、身材矮小、青春期第二性征不发育，应仔细询问围生史及生长发育史，并全面评价垂体功能，常规进行垂体磁共振检查，后者是确诊PSIS最可靠的方法。确诊后根据其激素缺乏种类，给予相应激素替代。对于性激素缺乏的患者，也可考虑尝试GnRH泵治疗。早期诊断早期治疗对于PSIS患者的生长发育存在至关重要的作用。
（程晓芸）
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