崔冉 周玲玲 许小娟 杨篷 盛辉 程晓芸 王璐 盛春君

背景资料

甲状腺激素抵抗综合征（RTH）是机体对甲状腺激素反应性降低而引起的血清甲状腺激素水平升高，促甲状腺激素（TSH）不被反馈抑制的临床综合征。由Refetoff在1967年首次报道，家族性发病多见，临床表现不一，但具有特征性的甲状腺功能检查结果伴甲状腺肿大。目前认为主要是由于甲状腺激素受体β存在基因突变所致。

病例简介

患者，女性，38岁，因“发作性心悸8月余”于2017年12月12日来院就诊。2017年3月，患者受凉感冒后出现心悸，当时无明显手抖、怕热、多汗，无畏光流泪、眼球突出，无多食、易饥，无腹泻、排尿增加，无月经改变；外院查心电图：窦性心动过速（128次/分），部分导联ST段改变；超声心动图：射血分数44%，左室舒张功能减退；查甲状腺激素：血清游离T 3 （FT 3 ）11.58 pmol/L，血清总T 3 （TT 3 ）3.87 nmol/L，血清游离T 4 （FT 4 ）35.37 pmol/ L，血清总T 4 （TT 4 ）219.4 nmol/L，TSH 9.11 mIU/L，甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）29.8 IU/ml，甲状腺球蛋白抗体（TgAb）192.9 IU/ml；诊为“甲状腺功能亢进症”，予以“甲巯咪唑5 mg，tid，琥珀酸美托洛尔25 mg，qd”治疗。服药后，患者自觉心脏症状好转，体重未测量。2017年5月复查，甲状腺激素：FT 3 19.37 pmol/L，TT 3 5.67 nmol/L，FT 4 32.1 pmol/L，TT 4 172.8 nmol/L，TSH 8.5 mIU/L，TPO抗体32.5 IU/ml，TgAb40 IU/ml；甲状腺超声：甲状腺弥漫性病变；垂体增强MRI：未见明显异常；继予“甲巯咪唑5 mg，bid”。2017年10月复查，甲状腺激素：FT 3 7.57 pmol/L，TT 3 2.83 nmol/L，FT 4 28.42 pmol/L，TT 4 122 nmol/L，TSH 59.05 mIU/L，TPOAb＜5 IU/ml，TgAb＜10 IU/ml。2017年11月复查，甲状腺激素：FT 3 9.94 pmol/L，TT 3 3.47 nmol/L，FT 4 15.69 pmol/L，TT 4 112 nmol/L，TSH＞100 mIU/L。2017年12月入院就诊，收入病房。既往史：无高血压、糖尿病、冠心病病史。月经史：14岁初潮，行经4～5天，月经周期30天，末次月经2017年11月5日。婚育史：已婚，育有2子，体健。家族史：父母身高、智力正常，未行甲状腺相关疾病检测。

体格检查： 身高160 cm，体重58.6 kg，体重指数（BMI）22.8 kg/m ² 。神志清楚，精神可，双肺呼吸音清，未及干湿啰音。心率90次/分，律齐，未及明显病理性杂音。腹软，无压痛，肝脾肋下未及。专科体检：甲状腺Ⅱ度肿大，质软，无压痛，未触及结节，无血管杂音。眼球无突出，眼球活动度良好，辐辏反射正常，双手闭目震颤（+），舌颤（-）。四肢肌力Ⅴ级，肌张力无明显增强及减弱，双下肢无水肿。

辅助检查： 停用甲巯咪唑，入院后复查甲状腺功能及其他相关检查见表4—1。甲巯咪唑停用1周后，T 3 、T 4 水平升高同时仍伴有TSH水平升高，但较入院前（服用甲巯咪唑时，TSH＞100 mIU/L）明显降低；甲状腺超声、显像和摄碘率均提示甲状腺功能增强。其他检查提示，虽然患者体型中等（BMI 22.8 kg/m ² ），但患者存在明显的血脂代谢紊乱（总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白均升高）和重度脂肪肝（Fibroscan提示CAP＞292 dB/m，脂肪变＞67%）；其他内分泌激素、骨转化指标和骨密度未见明显异常。

基因检测结果： 根据患者的临床表现、治疗效果及实验室检查特点，高度怀疑甲状腺激素不敏感综合征，与患者商议后行甲状腺激素受体（TR）基因突变检测。

从患者外周血中提取基因组DNA，PCR扩增相关基因外显子及旁侧内含子区域，进行Sanger测序。测序结果与标准参考序列进行比对。基因检查结果证实受检者的 TRβ 亚型（ TRβ ）基因存在c.1357C＞A（p.P453T）杂合变异，经文献检索，此变异为致病突变。未发现受检者 TRα 基因存在明确致病性点变异及微小缺失/插入，不排除存在其他变异形式的可能。

诊断： ①RTH（选择性垂体抵抗性）；②高脂血症；③脂肪肝（非酒精性）。

病情分析

本例患者以心慌为主诉起病，外院就诊查甲状腺功能提示血清FT 3 、FT 4 、TT 3 、TT 4 升高，TSH正常范围，抗甲状腺药物及β受体阻滞剂联合应用后心悸较前改善，后多次复查甲状腺功能T 3 、T 4 水平仍高，TSH水平则继续上升。入院后停用抗甲状腺药物，完善内分泌激素相关检查、垂体及甲状腺影像学检查、基因检测后明确诊断为甲状腺激素抵抗综合征。2017年《成人甲状腺功能减退症诊治指南》指出RTH为遗传性疾病，目前尚无根治方法，对于有甲状腺毒症临床表现的患者可进行TSH抑制治疗，但慎用抗甲状腺药物，同时β受体阻滞剂可用于改善窦性心动过速及震颤的症状。本例患者除心悸外，无神经、消化、其他心血管系统的甲状腺功能亢进症表现，因此暂予以琥珀酸美托洛尔改善症状。同时需要继续关注有无心慌加重，新发甲状腺毒症、甲状腺功能减退症状体征，血甲状腺功能指标等，根据随访情况选择治疗方案。同时指南指出从机制上分析，较有效的治疗是三碘甲腺乙酸（TRIAC），缓解甲状腺功能亢进的症状，但关于TRIAC的实际疗效文献报道差异颇大。

治疗过程

入院后予完善相关检查，经基因检测明确RTH，嘱停用甲巯咪唑，继续予以“琥珀酸美托洛尔25 mg，qd”控制心室率。

随访

患者心悸症状有所改善，复查甲状腺功能未见明显变化。

经验与体会

1．RTH的概况

THRA 与 THRB 是编码TR蛋白两种亚型的基因，二者发生的变异都可能造成甲状腺抵抗综合征（Syndromes of resistance to thyroid hormone，SRTH），临床上以RTHβ常见。80%的患病家庭中RTHβ遵循常染色体显性遗传，以婴幼儿起病，但仍有20%散发人群并没有明确的RTHβ家族史。据估计，RTHβ的发病率为1：50 000新生儿，迄今为止，已经从350多例患者中发现超过160种 THRB 突变。

2．本病例的病理生理机制

3．RTH的诊断与鉴别诊断

尽管同样是 THRB 的突变，每位RTHβ患者的临床表现都不尽相同，这也为临床正确诊断增加了难度。甲状腺功能的检查能提供一些思路，RTHβ患者的甲状腺功能特点主要表现为FT 4 及FT 3 的升高，但是TSH往往正常范围或是轻度升高。因为甲状腺激素的抵抗同时代偿性的升高往往使患者缺少明确的高代谢症候群。但细心检查，都会发现这群患者有局部靶器官的甲状腺功能亢进或是甲状腺功能减退症状，前者常见于心血管、神经系统，后者则主要体现在肝脏与垂体。根据 TR 分布的不同， TRα1 主要在心脏、骨组织、骨骼肌中高表达， TRβ1 则主要分布于脑、肝脏与肾脏， TRβ2 在垂体、视网膜以及耳蜗，临床表现各异，基因检测发现突变位点为诊断提供依据。

由于发病少见，临床上容易误诊。本例患者为中年女性，有心悸、甲状腺肿的临床表现，甲状腺功能检查显示甲状腺激素水平升高，超声提示弥漫性病变，显像浓聚，摄碘率升高，因此容易误诊为Graves病。但患者TSH受体抗体始终阴性，伴有明显的高脂血症及重度脂肪肝，骨代谢指标并没有高转换表现，与典型Graves病病例不同，再给予抗甲状腺药物后TSH水平升高更明显，提示患者并非原发性甲状腺功能亢进症。除原发性甲状腺功能亢进症外，RTHβ同时还要与甲状腺功能结果相似的垂体TSH瘤鉴别，影像学检查、TRH兴奋试验、基因检测可以鉴别。另外， MCT8 与 SBP2 基因突变造成甲状腺激素转运体、脱碘酶合成异常也会有产生甲状腺激素不敏感的表现，甲状腺功能以及基因检测可以做出鉴别。

4．RTH的治疗

由于起病隐匿且为少见疾病，尤其对于散发的、中年起病人群，临床工作中常容易误诊原发性甲状腺功能亢进症，从而进行抗甲状腺药物治疗、甚至手术切除。事实上，对于大部分RTHβ患者其升高的甲状腺激素水平能代偿靶器官的甲状腺激素抵抗，故治疗目标并不是将甲状腺激素水平维持正常，而是根据患者年龄、症状选择个体化治疗方案以维持表达 TRα 组织的过度刺激症状及表达 TRβ 靶组织的功能不足之间的平衡。甲状腺肿、窦性心动过速作为RTHβ最常见的阳性症状、体征，可以通过超生理剂量的L—T 3 、β受体阻滞剂进行对症治疗。对于在明确诊断前便误诊并且进行射频消融、同位素、甚至手术处理后或是机体不能继续代偿而出现甲状腺功能减退表现的患者则需要外源甲状腺激素补充。

近年来关于甲状腺激素类似物的研究较多，尤其是针对RTHβ患者的TRIAC治疗。TRIAC结构与三碘甲腺原氨酸类似，且半衰期较短，约6小时，同时与T 3 相比，TRIAC与 TRα1 的亲和力相似，但与 TRβ 的亲和力是T 3 的3～6倍，能在改善部分患者甲状腺功能减退症状之外不为心血管、神经系统带来较重的负担。

小结

RTH的病因及临床特点导致患者容易被漏诊、误诊，特别是对于没有家族史的散发人群。甲状腺功能检测T 3 与T 4 水平升高不可一概而论，对于没有TSH水平降低，各类甲状腺抗体阴性，临床表现不典型，药物治疗效果不佳的人群，要考虑其他原因。基因检查可以做出RTH的明确诊断，随后的治疗需要根据患者的临床表现等做出个体化的方案。

专家述评

（曲伸）

参考文献

［1］PARRILLA R, MIXSON AJ, MCPHERSON JA, et al. Characterization of seven novel mutations of the c-erbA beta gene in unrelated kindreds with generalized thyroid hormone resistance. Evidence for two“hot spot”regions of the ligand binding domain. J Clin Invest, 1991, 88(6): 2123—2130.

［2］中华医学会内分泌学分会．成人甲状腺功能减退症诊治指南．中华内分泌代谢杂志，2017．

［3］REFETOFF S, WEISS RE, USALA SJ. The syndromes of resistance to thyroid hormone. Endocr Rev, 1993, 14(3): 348—399.

［4］FORREST D, HANEBUTH E, SMEYNE RJ, et al. Recessive resistance to thyroid hormone in mice lacking thyroid hormone receptor beta: evidence for tissue-specific modulation of receptor function. EMBO J, 1996, 15(12): 3006—3015.

［5］LAZAR MA, CHIN WW. Nuclear thyroid hormone receptors. J Clin Invest, 1990,86(6): 1777—1782.

［6］TENG X, JIN T, BRENT GA, et al. A patient with a thyrotropin-secreting microadenoma and resistance to thyroid hormone (P453T). J Clin Endocrinol Metab,2015, 100(7): 2511—2514.

［7］刘靖芳，施秉银．甲状腺激素不敏感综合征分子机制的研究进展．中华内分泌代谢杂志，2008，683—685．

［8］MESSIER N, LAFLAMME L, HAMANN G, et al. In vitro effect of Triac on resistance to thyroid hormone receptor mutants: potential basis for therapy. Mol Cell Endocrinol, 2001, 174(1—2): 59—69.

［9］TAKEDA T, SUZUKI S, LIU RT, et al. Triiodothyroacetic acid has unique potential for therapy of resistance to thyroid hormone. J Clin Endocrinol Metab, 1995, 80(7):2033—2040. 3w+mjOq7gPXOWLkTk9wm5EWyG588j3hLbUArM6r4Y+eHc7H/sxqBMpY9RpLDk3Zs