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1367年，朱元璋平定方国珍后，马上发兵讨伐陈友定。将军胡廷美、何文辉由江西直趋杉关，汤和、廖永忠由明州海路攻取福州，李文忠由浦城攻取建宁，而另派使者前往延平，招降陈友定。陈友定摆设酒宴，大会诸将及宾客，杀死明使者，将其血沥入酒坛，与众人酌饮。值酒酣之时，陈友定当众发誓说：“我们同受元朝厚恩，若有不以死拒敌者，将受磔刑，并杀其妻儿。”陈友定随即到福州巡视，环城而垒。距垒五十步外，筑成一台，严阵以待。不久，陈友定获悉杉关失陷，急忙将军队一分为二，命一军驻守福州，自率一军防守延平，互为犄角。当汤和等率水师抵达福州五虎门时，平章曲出引军迎战失败，明军沿南台纷纷登城而入。守将逃跑，参政尹克仁、宣政使朵耳麻拒降而死，佥院柏帖木儿在楼下堆积柴火，杀死妻妾及两个女儿之后，放火自焚而死。
胡廷美攻克建宁，汤和进攻延平。陈友定想要持久困守，诸将则请求出战，陈友定不同意。诸将仍不断地请求，陈友定怀疑部将要叛变，便处死萧院判，许多士兵因而出城投降。正巧军器局发生火灾，城中炮声震地，明军获悉城中有变，趁机发动猛烈进攻。陈友定向其部属诀别道：“大势已去，我只有以死报国，诸君继续努力啊。”然后退入省堂，整理衣冠，面向北面两拜之后，吞药自杀。所部将士争相打开城门接纳明军。明军入城之后，奔去看陈友定，发现他仍未断气，便将他抬出水东门，正巧遇上大雷雨，陈友定苏醒过来，然后被戴上械锁送往京城。陈友定入宫拜见，朱元璋指责他。陈友定厉声说道：“国破家亡，要杀就杀，不必多言。”朱元璋于是将他与其子陈海一起处死。
此时，中国北部，仍为元朝统治区。但情况复杂，在中央，最高统治集团内部矛盾重重，并日趋激化；在地方，军阀割据，火并不绝，争军权，夺地盘，内战不断。宫廷内阴谋政变频繁与军事将领公开内战形成配合，打得不可开交。朱元璋便乘机开展东征西讨，扩大地盘，增强实力。在解决南方之后，就部署全力北伐了。
对于北上作战的战略部署和进军路线，朱元璋作了审慎的筹划。他首先征求诸将的意见。常遇春提出长驱直入，直捣元朝大都（今北京）的主张。朱元璋不同意这个轻敌冒进的方案。他根据当时元朝在中原、西北的兵力部署以及各部之间的关系和各部内部的政治倾向、军事实力，认为元建都百年，城守必固，若悬师深入，不能即破，屯于坚城之下，粮饷不继，援兵四集，进不得战，退无所据，必然陷入被动之中。为此，他提出稳扎稳打，渐次推进的北伐战略：第一阶段，首先攻取山东，继而转攻河南，占据潼关；第二阶段，攻取河北及元朝大都，消灭元朝；第三阶段，主力由大都南下攻取山西，略定陕甘，完成北方之统一。北伐战争基本上是按照这一战略实施的。
1367年10月，朱元璋命中书右丞相徐达为征虏大将军、平章常遇春为副将军，率军25万，北进中原。北伐中发布《谕中原檄》，文告中提出“驱逐胡虏，恢复中华，立纲陈纪，救济斯民”的纲领，以此感召北方人民起来反元。
1368年（洪武元年），朱元璋于南京称帝，国号大明，年号洪武。大封诸将为公侯，部分追封为王。初封六公，其中以五大将、一大臣为开国元勋，分别为韩国公李善长、魏国公徐达、郑国公常遇春、曹国公李文忠、宋国公冯胜、卫国公邓愈。而后又追封胡大海为越国公、战死的丁德兴为济国公，汤和为信国公、冯国用为郢国公。次年，朱元璋于鸡鸣山立功臣庙，朱元璋亲定功臣位次，以徐达为首，次常遇春、李文忠、邓愈、汤和、沐英、胡大海、冯国用、赵德胜、耿再成、华高、丁德兴、俞通海、张德胜、吴良、吴桢、曹良臣、康茂才、吴复、茅成、孙兴祖凡二十一人。死者像祀，生者虚位。又以廖永安、俞通海、张德胜、桑世杰、耿再成、胡大海、丁德兴七人配享太庙。
为减少北伐阻力，争取人民拥护，出兵之前，朱元璋就特别告诫将士们，师到之处，切勿杀掠。从1367年10月明军主力由江淮北上，至1368年（洪武元年）2月，明军仅用四个多月的时间就攻下了山东。山东的攻克，使元廷失去了左臂，在战略上为北伐造就了更为有利的军事态势。三月，徐达挥军西向，分兵两路进攻河南。一路自济宁溯黄河而上，进攻汴梁（今河南开封）；一路由河南永城、归德（今河南商丘）攻许州（今河南许昌）。同时命征南将军邓愈率襄阳、安陆、景陵等处兵马北攻南阳，策应北征主力作战。明军所向披靡，在很短的时间里相继攻克汴梁、洛阳以及嵩（今河南嵩县）、陕（今河南陕县）、陈（今河南淮阳）、汝（今河南临汝）诸州，并不战而据有潼关，基本上完成了北伐第一阶段的战略任务。
元朝大都之屏蔽已撤，外援隔绝，陷入了明军的弧形包围圈中。5月，朱元璋亲抵汴梁，听取前线将领的军事情况汇报，并讨论了下一阶段的战略步骤。根据当时元廷已陷入孤立无援的军事形势，徐达提出由临清（今属山东）直捣大都的主张，朱元璋表示同意。遂决定由征虏右副将军冯胜守汴梁，江西行省左丞何文辉守河南（今河南洛阳），镇国将军郭兴等人镇守潼关，徐达率大军直取大都。
闰七月初一，明军主力自中滦（今河南封丘西南）渡黄河，沿御河（今卫河），经临清、长芦（今河北景县）、通州（今北京通县），向北挺进。一路势如破竹，锐不可当，直逼大都城下。元顺帝见大势已去，遂于二十八日夜三鼓携太子、后妃出建德门，由居庸关逃往上都开平（今内蒙古自治巳多伦西北）。八月二日，徐达率军进占大都，从根本上结束了元朝的统治。
攻克大都之后，北方之山东、河南、河北等地尽入明军之手，尤其是元主北逃，使整个北伐战场发生了根本性变化，困据秦晋的元地主武装集团，完全陷入了群龙无首的境地。朱元璋得到徐达大军攻下大都的消息以后，不失时机地命其转入下一个战略阶段。
八月十五日，朱元璋命都督副使孙兴祖、都督佥事华云龙留守北平府（今北京），徐达、常遇春挥师西向，攻取山西。同时，命冯胜、偏将军汤和由河南渡河向北，以策应攻晋主力。经过近五个月的艰苦作战，明军于洪武二年（1369）正月攻克大同，进而平定山西。这时盘踞在陕甘方面的尚有李思齐、张思道等十余万人。徐达平定山西以后，迅即转攻陕甘，以求彻底完成此次北伐战略任务。自二月徐达派常遇春、冯胜渡河趋陕，至十二月明军击溃扩廓帖木儿反攻兰州之军，历时10个月。明军相继攻克奉元路（明朝改为西安府，即今陕西西安）、凤翔、兰州、临洮、庆阳等重镇，基本上消灭了这一地区元军势力。至此，朱元璋北伐灭元之战宣告结束，中国再次回归到稳定的王朝的统治之下，同时丢失四百年的燕云十六州也被收回。