1516年2月,西班牙探险家胡安·迪亚斯·德索利斯为了寻找连接大西洋和太平洋的南部通道,率船队向南穿越大西洋,到达南美大陆。他发现拉普拉塔河河口后,在蒙得维的亚东部160千米的一个地方登陆,并宣布这块土地为西班牙国王所有。然而,这支探险队一上岸就遭到查鲁亚人的袭击,包括迪亚斯在内的所有人都被杀死,只留下一个男孩。由于船上没有多少物资储备,迪亚斯的副手塞巴斯蒂安·卡伯特(Sebastián Cabot,1474~1557),只好命令留在船上的那些骨瘦如柴的船员返回西班牙。1527年,塞巴斯蒂安·卡伯特带着西班牙船员重新回到这个地方,解救了被查鲁亚人俘虏的那名男孩。这次探险,他沿着拉普拉塔河逆流而上,最后到达圣萨尔瓦多河河口,并在那里建立了一个与那条河同名的小要塞。卡伯特在拉普拉塔河及巴拉那河地区居住了好几年。拉普拉塔河这个名字就是由他命名的,意思是“银河”。他之所以称这条河为“银河”,是因为当地的瓜拉尼人当时戴着很多用银制成的饰物,他认定这里有银矿。然而,这个地区并没有银矿,银这种金属是由安第斯山高地的印卡人生产的。
西班牙人到达乌拉圭河东岸地区4年后,葡萄牙人也来到这里。1520年1月,费迪南·麦哲伦(Ferdinando de Magallanes)率船队航行至拉普拉塔河河口,在今天蒙得维的亚海湾抛锚靠岸。船队中一个叫胡安·罗德里格斯·塞拉诺(Juan Rodriguez Serrano)的船主“发现”了乌拉圭河。同年10月,麦哲伦发现并穿过了后来以他的名字命名的海峡——麦哲伦海峡。
西班牙人曾多次尝试在东岸地区建立一些要塞,作为征服内陆地区的基地,但他们遭到了查鲁亚人的顽强抵抗。查鲁亚人非常勇敢和好战,人们至今仍以“查鲁亚人的手掌”这个词来形容一个人的勇气和开拓精神。在与欧洲殖民者的交往过程中,查鲁亚人不仅从欧洲人那里学会了穿衣、喝酒、吸烟和喝马黛茶,也学会了使用铁制工具和武器,并掌握了高超的骑马技术。武器和骑马技术使查鲁亚人的流动性、好战性和劫掠性得到了加强。西班牙人虽然对他们进行了持续不断的战争,但从来没有将他们完全征服过。由于他们的顽强反抗,西班牙殖民者早期对东岸地区的征服遭到挫败。1552年胡安·罗梅罗(Juan Romero)在东岸建立了圣胡安要塞,但一年之后就放弃了。1574年胡安·德加拉伊(Juan de Garay)打败查鲁亚人后,奥尔蒂斯·德萨拉台(Ortiz de Zárate)在乌拉圭河与圣萨尔瓦多河交界的地方建立了圣萨尔瓦多城,这个城堡在1577年又被放弃了。早期探险家在东岸地区没有发现他们一直寻找的金、银等贵金属以及有价值的水果和农作物,这也是西班牙对这一地区征服较晚的一个重要原因。所以,西班牙殖民者在踏上东岸土地后100多年的时间里,没有在那里开展大规模的殖民和经济开发活动。
传教士在东岸地区有一些传教活动。1616年西班牙方济各会传教士来到东岸地区,向印第安人传教布道。1624年方济各会传教士在贝尔纳迪诺·德古斯曼(Bernardino de Guzman)神父的带领下,在乌拉圭河下游的查纳印第安人中建立了圣多明各索里亚诺印第安人村,这是该地区建立最早的定居点。与此同时,耶稣会在北部地区的瓜拉尼人中建立了几个“合作村”,但这些合作村常常受到巴西圣保罗教教徒的进攻,不是很稳定。1767年耶稣会被西班牙人赶出美洲后,这些合作村也随之瓦解。
乌拉圭河东岸地区的战略地位早就引起了葡萄牙人的关注。他们希望控制这个地区,并以此为桥头堡,向南美内陆地区扩张。1680年,里约热内卢的地方长官曼努埃尔·德洛博(Manuel de Lobo)命令一支葡萄牙舰队从巴西向南行驶进入拉普拉塔河河口,在距布宜诺斯艾利斯的西班牙人定居点仅一河之隔的东岸地区建立了第一个白人定居点——科洛尼亚。虽然驻守在布宜诺斯艾利斯的西班牙人当年就夺回了科洛尼亚,但在1681年签订的条约中,西班牙同意归还科洛尼亚,同时规定设立一个联合委员会,来确定西班牙与葡萄牙在美洲属地的疆界。
科洛尼亚在葡萄牙人的经营下很快发展成为拉普拉塔河地区重要的港口和非法贸易中心。从非洲、巴西和欧洲运来的黑人奴隶、烟草、葡萄酒、纺织品以及其他货物被用来非法地换取面粉、咸肉干和秘鲁的白银。西班牙商人由于担心他们的贸易垄断地位遭到破坏,于1699年请求西班牙国王准许重新夺回科洛尼亚。1703年,布宜诺斯艾利斯的西班牙人奉命夺取科洛尼亚,于1705年重新占领了科洛尼亚。但西班牙王位继承战争之后,西班牙根据1713年的《乌德勒支条约》(Treaty of Utrecht),又将科洛尼亚归还给葡萄牙。1716年葡萄牙人又重新占领了科洛尼亚。
1717年布鲁诺·毛里西奥·德萨瓦拉(Bruno Mauricio de Zabala,1682~1736)被西班牙国王费利佩五世(Felipe Ⅴ)任命为布宜诺斯艾利斯省省长。为了扼制葡萄牙人的扩张,1720年萨瓦拉在东岸地区建立了圣费利佩城和圣地亚哥城(蒙得维的亚就是在这两个小城的基础上发展起来的)。1723年,葡萄牙人试图征服蒙得维的亚湾,但仅一年后就被西班牙人赶了出去。此后,萨瓦拉着手在东岸地区建立新移民点。1726年12月24日,他说服7户人家从布宜诺斯艾利斯迁到蒙得维的亚,并与15户从加那利群岛招来的移民组成了一个100多人的移民定居点。为使这些人定居在这里,西班牙殖民当局给予他们许多特权及免税的优惠。1730年西班牙在蒙得维的亚建立了地方政权——市政厅。1751年华金·德比亚纳(José Joaquín de Viana)被任命为蒙得维的亚的第一任地方长官。此后至乌拉圭独立,西班牙共任命了7位地方长官。哈维尔·德埃利奥(Javier de Elio)是最后一位。从此,蒙得维的亚成为东岸的主要行政中心和西班牙在南大西洋重要的港口和基地。
1750年西班牙和葡萄牙签订了《马德里条约》(Treaty of Madrid),葡萄牙人同意将科洛尼亚还给西班牙,西班牙则将巴拉圭耶稣会布道区的大部分领土还给葡萄牙。然而10年后,葡萄牙仍没有将这个港口交还给西班牙人,这使得西班牙国王卡洛斯三世(Carlos Ⅲ)废除了这个条约。西班牙军队于1762年占领了科洛尼亚。但是1763年的条约又将东岸地区还给了葡萄牙。1777年7月,在塞瓦略将军率领下,西班牙攻占了科洛尼亚。根据随后签署的《圣伊尔德丰索条约》(Tratado de San Ildefonso),科洛尼亚最终到了西班牙人手中。
随着西班牙取得对东岸地区的控制权,移民定居点先后建立起来。到18世纪中叶,在沿海一带出现了几个城镇,如索里亚诺、科洛尼亚、蒙得维的亚、马尔多纳多以及拉斯皮德拉斯和埃斯皮尼略等。随后,西班牙移民开始向内陆地区扩张。到1810年,建立了13个城镇。东岸地区成为西班牙和葡萄牙之间的一个缓冲地区。为了防止走私、抵御印第安人对农场的袭击,西班牙在该地区组建了骑兵队。东岸地区是西班牙人在南美建立的最后一块殖民地。
1603年,埃尔南多·阿里亚斯·德萨韦德拉(Hernando Arias de Saavedra,1561~1634)向东岸地区运送了100头牛、100匹马,进行野生放牧。他这么做并非是精心设计的,连他自己也没有意识到此举对后来乌拉圭的经济和社会发展起了多大作用。水草茂盛的潘帕斯草原以它广阔的胸怀,很快将这批牛马孕育成群。到18世纪初,这里大约有600万头牛和500万匹马。成群的牛和马在一望无际的天然大牧场上自由奔跑,东岸地区由此变成一个没有围栏的大牧场。对于生活在那里的高乔人来说,获得食物是十分容易的事。“只不过是用套索把离得最近的一头牛捉住,或者用流星球把它打倒,杀了它,挑最好的部位割下来,放在篝火上烤,再用刀切,用手撕着吃” ,皮革则用于出售。布宜诺斯艾利斯的一些商人也来到东岸地区,从高乔人那里收购牛皮。无主的牛和马也吸引了大批牧民来到这里。他们跑马占地,建立自己的牧场。1780~1800年,一些牧场开始生产腌牛肉,将它们出口到古巴和巴西,供种植园里的黑人奴隶消费。
1776年拉普拉塔总督辖区建立后,蒙得维的亚及其周围地区被称为东岸。虽然它受布宜诺斯艾利斯的管辖,但它凭借优越的地理位置,逐渐发展成为拉普拉塔河地区最重要的港口和贸易中心。1770年蒙得维的亚成为西班牙寄往南美洲邮件的终点站。从1776年起,由西班牙驶往秘鲁的一切船只都必须在蒙得维的亚停泊听候命令,并接受货物检查。1778年西班牙国王卡洛斯三世对殖民地贸易进行改革后,蒙得维的亚获得了与布宜诺斯艾利斯进行直接贸易的权力,而不用再通过宗主国。这使它成为西班牙与布宜诺斯艾利斯和阿根廷其他港口的货物转运站。
1779年蒙得维的亚海关设立。根据1779年和1781年的两项命令,在此建立了一支海岸警备队,负责警卫总督辖区的海岸。由此,它作为拉普拉塔河地区军事咽喉的地位进一步加强。1797年蒙得维的亚海关又成为向总督辖区以及智利与秘鲁输入黑人奴隶的唯一报关港口。1786年一个名叫弗朗西斯科·德梅迪纳的人在东岸开创了咸肉行业后,蒙得维的亚作为商业中心的作用进一步扩大。随着蒙得维的亚贸易及军事作用的加强,它在政治上的独立意愿日益强烈。1785年蒙得维的亚市市长提出将管辖权扩大到科洛尼亚和卡斯提略斯,也就是说从布宜诺斯艾利斯的对岸一直到巴西大西洋海岸的整个东岸地区。这个建议虽被驳回,但它预示了蒙得维的亚与布宜诺斯艾利斯之间的分裂已成定局。
1796年英国与西班牙交战。英国控制了西班牙与南美殖民地之间的海上通道。在随后爆发的拿破仑战争中,西班牙与法国结盟抗衡英国。他们之间的战争延伸到西班牙的美洲殖民地。1806年英国占领了布宜诺斯艾利斯,1807年2月3日,1万多名英国军人又占领了蒙得维的亚。英国的入侵遭到两地居民的顽强抵抗。由于损失惨重,英国不得不于当年的9月9日撤出了蒙得维的亚。
英国对蒙得维的亚的占领尽管只维持了短短7个月的时间,但对东岸地区的政治、经济和社会发展产生了深远影响。英国在占领期间将大量出版物从英国运来,英国人还用英文和西班牙文两种文字出版了拉美第一家自由出版的报纸《南方之星》(周报),使自由主义新思想在新大陆得到传播。与此同时,英国的民主管理方法暴露了西班牙专制统治的弊端。英国指挥官塞缪尔·奥克缪蒂(Samuel Auchmuty)要求原有的民事机构继续执行公务,并采取严厉措施防止部队滋扰当地民众,而且开放了蒙得维的亚市政会,允许克里奥尔人行使他们的权利。此外,英国的占领在某种程度上促进了蒙得维的亚的商业繁荣。1806年,一支由66艘英国商船组成的商船队,随同军舰驶入蒙得维的亚的港口。这些商人在蒙得维的亚开设了很多商店。为了推销商品,英国商人在报纸上大做广告。英国占领当局还将平均关税从50%降到了12.5%。于是“不久它就好像是一个英国殖民地,而不像一个西班牙殖民地了”。英国军人和商人还结交了很多当地人。当英军被打败后,很多士兵拒绝上船返回家乡,而宁愿留在这里。许多商人回国后又很快重返拉普拉塔河地区谋求发展。对于东岸人来说,他们的生活也不像原来那样了。