在故事开始之前，我们先明确区分两个基本的概念：新冠病毒和新冠肺炎。

新冠病毒指的是一个病毒物种。事实上这个病毒的名称是有不少问题的。在中文里，新冠病毒全名是“新型冠状病毒”，其实它不是一个正式的学术名称。这个道理也很简单，任何一个刚被发现的全新冠状病毒都可以被叫作“一种新型冠状病毒”，所以这个名字区分度不强，也容易引起误解。而根据国际病毒分类委员会（International Committee on Taxonomy of Viruses）的分类，这种病毒的官方英文名叫作SARS-CoV-2。很显然，这个名字的来历是因为这种病毒在生物学上比较接近2002年出现、2003年流行的SARS冠状病毒（SARS-CoV）。但严格说起来，这个名字可能也不太合适。因为这两种病毒在生物学上相似度并不高（基因序列只有80%相似），而且引起的疾病也差异很大。

新冠肺炎，指的是一种人类疾病，也就是由新冠病毒入侵和感染人体细胞导致的疾病。这种疾病主要的表现是体温升高、咳嗽、气短和呼吸困难，在肺部CT片子里肺部可能会出现形状模糊的阴影（所谓“磨玻璃样影”），其实和一般的肺炎症状也没有什么本质的区别。但这里也要注意，“新冠肺炎”这个名字本身也是有点问题的，因为新冠病毒并不止入侵人的肺部，新冠肺炎患者有时也会出现其他器官的严重病变（如肾脏、睾丸、皮肤、神经系统等） ^[1] 。所以，新冠肺炎的英文名称其实更加广泛和准确：COVID-19（coronavirus disease-2019），也就是2019年出现的一种冠状病毒病。

为什么要长篇大论地介绍这两个概念呢？

你可能已经发现了，这两个概念虽然名字接近，而且互为因果，但是存在一个特别重大的差异：是否能被轻易识别出来。

新冠肺炎的症状相对来说是比较容易被识别的，可能全世界任何一个稍有经验的医生都能快速判断——无非是测量体温，询问病史，严重了听一下呼吸音，安排一个CT检查就行了。

真正困难的是识别症状背后的原因——在这种疾病出现之初，在人类对它的本质两眼一抹黑的时候，医生怎么知道这个肺炎患者是由于新冠病毒感染导致的？

甚至可以再后退一步：医生怎么知道这个肺炎患者患的是一种微生物导致的传染病，而不是因为食物中毒，或因为体质太差，甚至是被巫婆下了蛊？

请注意，这可不是一个傻问题。在科学史上，发现一种疾病本身不算难事，但要理解这种疾病的病因却可能百转千回，这样的故事可不止一个。

比如说，因为缺乏维生素B ₁ 导致的印尼脚气病大流行（注意，这个脚气病不是真菌感染引起的“香港脚”，而是一种严重的慢性疾病。患者四肢肿胀，全身麻木，甚至可能死亡），因为有机汞中毒导致的日本水俣病，因为缺乏硒元素导致的中国克山病，都曾经被误认为是一种传染性疾病。这倒也不奇怪，这些疾病和生活环境相关，短时间内一个地方的人可能集中发病，而且经常一家一户一村一社都陆续倒下，谁都会往看不见摸不着的微生物感染上联想。在真实历史上，荷兰军医克里斯蒂安·艾克曼（Christiaan Eijkman）在研究脚气病的时候一开始也认为这是一种细菌传染病，甚至尝试过把患者的血液注射给鸡，来试图模拟疾病。后来，他在无意间发现吃精米的鸡会得病，吃糙米的鸡反而没事，才意识到这种疾病很可能和饮食相关，进而发现糙米中富含的维生素B ₁ 对健康的重要性，脚气病就是因为缺乏维生素B ₁ 所引起的。

反过来，当然也有传染病被人们误以为是其他类型疾病的案例。由鼠疫杆菌引起的黑死病，曾经被古人广泛地看成是上帝对人间罪人的惩罚。同样的，直到最近，人们才意识到鼻咽癌和宫颈癌的发病，在很大程度上其实是病毒感染导致的（分别是EB病毒和人类乳头瘤病毒）。

在新冠肺炎的故事当中，人类对疾病本身的认知是很及时的。

在2019年12月，武汉早期发病就诊的患者中，有相当比例都和华南海鲜市场有过生活交集，或者在该市场里工作，或者去该过市场采购；也有相当比例是一个小家庭里几位成员先后发病 ^[2] 。这两个特征被武汉当地的一部分医生们很敏锐地抓住，做出了“这应该是一种传染病”的猜测。并且在2019年12月中下旬，已经开始按照诊治传染病的要求开展工作。

当然，我们刚刚也讨论了，根据这些表现就推测新冠肺炎是一种传染病，其实证据还是不足的。实际上这样的推测也导致了一个认知层面的问题：既然早期患者很多和华南海鲜市场有关，那么人们潜意识里就更倾向于相信这种疾病的传染源一定就在华南海鲜市场，甚至更进一步，如果一个肺炎患者没有去过华南海鲜市场，他患上的就应该不是新冠肺炎。这种思维定式后来对疫情防控还是造成了不小的困扰，这一点我们后面再说。

而真的想要明确新冠肺炎的传染病性质，人们需要更实在的证据——找到这种疾病的病原体，也就是新冠病毒，并证明疾病和病原体之间的因果关系。

从直觉上说好像这是个挺容易的事。既然怀疑是传染病，特别是呼吸道传染病，医生们从患者的呼吸道采一点样，放在显微镜下面仔细观察，看看有没有新的微生物存在，不就行了吗？

真没有那么简单。确认任何一种全新传染病的病原微生物，都不是一件特别容易的事情。因为在大多数时候，一个人身体里总是寄生着上千种不同的微生物。就算在患者体内发现了一种新的微生物，也不一定就说明这种微生物在健康人体内没有，更不能说明这种微生物就会导致疾病。

可能很多人还记忆犹新的一个反例就是，2003年SARS（严重急性呼吸综合征）流行时，曾经有科学家错误地将患者体内的某种衣原体（一种类似细菌的微生物）判断成了疾病的病原体，险些造成了疫情管理的大问题。刚才我们也提到EB病毒和鼻咽癌之间的关系，人们同样也发现，大量健康人体内也同样携带EB病毒，但却并不会患上鼻咽癌。

早在2019年12月，武汉的医生们已经通过各种临床特征，猜测新冠肺炎可能是某种病毒导致的，而这些患者体内又没有检测到包括流感病毒在内的各种已知病毒。也就是说，新冠肺炎的背后，可能藏着一种全新的病毒 ^[3] 。

但如何找到这种全新的病毒呢？

在这个时代，基因测序是最容易想到的技术。通过检测患者身体样本里各种DNA/RNA分子的序列信息，生物学家们能够快速发现其中隐藏的全新序列，并从中推测出全新生命体的存在。医生们也正是这么做的，到2019年12月下旬，医生们已经将患者的样本送往包括大学、公司、研究所在内的不少机构进行基因测序。根据公开资料，到了2019年12月27日，新冠病毒的基因足迹已经被发现，一种前所未见的微生物正在逐渐显露真容 ^[4] 。2020年1月11日，复旦大学教授张永振和合作者们已经将新冠病毒的第一条完整基因组序列在网上提交，供全世界同行分析和使用 ^[5] 。

但是即便如此，这种全新微生物也需要接受下面的考问：你找到了一种新的传染病，你也在疾病患者体内找到了一种新的病毒，但你怎么知道，就是这种新病毒导致了这种新的传染病呢？这两者的因果关系如何建立呢？

如何判断一种传染病的病原体，其实有一个非常古老但行之有效的办法——科赫法则。

这是德国细菌学家罗伯特·科赫（Robert Koch）在1884年提出的标准，用来判断某种微生物和某个传染病之间的因果关系。具体来说，是这样几条标准：

1.每一位病患体内都能找到大量的这种微生物，而健康人体内没有；

2.这种微生物可以从患者体内被分离出来，然后在体外培养；

3.体外培养的微生物可以让健康人患病；

4.新患病的人体内仍然可以找到同样的微生物。

科赫自己用这套标准陆续找到了包括炭疽病和结核病在内的多种传染病的病原体，奠定了自己“微生物学之父”的历史地位。在此后的一百多年里，科赫法则当然也在持续地被修正，但是总体而言，仍然是整个科学界明确传染病病原体的重要参考标准。

具体到新冠病毒的发现，科学家们也大体遵循了科赫法则的要求。

中国科学家利用基因测序的方法，确认新冠肺炎患者体内存在全新的新冠病毒，这基本满足了科赫法则第一点的要求。后来，中国科学家们也利用电子显微镜技术，从患者样本中直接看到了新冠病毒颗粒的存在。现在我们知道，这是一种长得像一枚海胆（或者说中世纪的王冠）的病毒颗粒，整体是一个直径70～80纳米的完美球形，在球体的外面，长满了一根根长长的尖刺 ^[6] 。作为第7种被发现的人类冠状病毒，它的长相也和之前那6位成员高度类似，只是大小略有差异。

很快，科学家们也成功从患者样本中分离出了这种病毒颗粒，并且证明了它们在培养皿里仍然能够感染人的上皮细胞。这基本满足了科赫法则第二条的要求 ^[7] 。

科赫法则第三条和第四条的证明更加困难，毕竟我们不能主动拿着病毒去威胁健康人。但是科学家们很快发现了一个现象：新冠病毒和SARS病毒入侵人体细胞走的是一个共同的路径。这两种病毒都可以用外壳上那些长长的尖刺——学名叫作刺突蛋白分子（Spike）——去识别和结合人体细胞表面一个叫作ACE2的蛋白质，借此打开这些细胞的大门，进入这些细胞内部。

这个幸运（或者说不幸）的巧合，给了科学家们一个抄近路的机会来验证科赫法则。他们很快证明了，只要在老鼠细胞里转入一个人类的ACE2蛋白，病毒就可以顺利入侵这些老鼠细胞，并且在其中持续繁殖。这个发现至少是部分支持了科赫法则第三条和第四条的成立 ^[8] 。

请注意，上面所述的所有研究发现，都完成于2020年1月底之前。换句话说，从发现新冠肺炎，到确认新冠肺炎的致病原因——新冠病毒，中国科学家们只花了一个月的时间！当然在那之后，科学家们还持续在收集更多的科学证据证明新冠病毒和新冠肺炎之间的因果关系，比如说到了2020年5月，中国科学家还发现新冠病毒可以直接感染携带了人类ACE2基因的转基因小鼠 ^[9] 。世界各地的科学家们还陆续发现新冠病毒能够感染灵长类动物（如恒河猴、食蟹猴等），给开发药物和疫苗找到了一个很接近人的动物模型 ^{[10] ， [11] ， [12]} 。但是关于新冠病毒和新冠肺炎的联系，最核心的那些证据，在1个月时间内已经完成。

这个速度是个什么概念呢？

在科学蒙昧的时代，人类动辄需要数百数千年才能明确一种疾病是否是传染病，鉴定病原体这项任务更是直到科赫的时代才渐成气候。即便是到了最近一百年，确认病原体也往往需要耗时数月数年。1918年大流感背后的病原体——流感病毒，到20世纪30年代才被人们发现；艾滋病在1981年被报道，而它背后的病原体——人类免疫缺陷病毒，则到1983年才被发现；SARS出现于2002年11月，而人们正式确认SARS病毒则到了2003年4月。

相比之下，新冠病毒的发现简直快得不可思议。

当然，运气也起了作用。SARS疫情让中国的医生和科学家们积累了不少救命的知识、技能和思维方式。如果不是SARS的经验和教训，医生们很可能不会敏感地意识到这是一种全新的呼吸道传染病；如果不是围绕SARS的基础研究积累，科学家们也不会掌握ACE2的知识，无法快速检测新冠病毒是否符合科赫法则。后面我们还会说到，如果不是SARS之后对蝙蝠冠状病毒的广泛搜集和分析，我们也不会很快了解新冠病毒的可能起源。

但是除了运气，这个发现过程仍然有不少重要的收获和启发。

从技术上说，基因测序技术，特别是价格低、高通量的第二代基因测序技术在国内的快速普及和下沉，为我们能够快速完成患者样本的基因测序，从中挖掘出新冠病毒的基因组序列，做了基础设施的准备。请注意，基础设施不光指先进和昂贵的基因测序仪（主要由美国Illumina公司生产，国内公司也已经进入这个市场），也指能够完成样本准备和测序操作的基层技术人员，更包括能够快速完成序列分析，从大量不同来源的基因序列中挖掘出全新物种信息的数据分析专家。这些基础设施的储备，当然是中国过去二三十年来生物医学研究和人才培养的巨大成就。

从组织形态上说，新冠病毒的快速发现，其实也依赖于基层医疗机构和科研机构之间的配合。术业有专攻，很难要求医生们在专注临床工作的同时对基础生物学的研究有足够的敏感，也很难要求科学家们能够实时关注正在临床一线发生的新情况。因此，这两个群体之间能否有常规和顺畅的互动，决定了一个新的临床需求能以多快的速度被关注、研究和解决。

从这次新冠疫情的反应速度来看，中国的医生们和科学家们做得很不错。

在上述这些工作的基础上，到了2020年底，我们对新冠病毒这个全新的病毒物种，已经有了非常清晰的认识。

我想，这些认识大致可以分成下面几个角度：

首先是新冠病毒自身的生物学特征。其中特别值得提出的是，利用结构生物学的手段，科学家们帮助我们看清了新冠病毒的详细面貌。

对于新冠病毒来说，其生物学活动的要害，首先就是表面那一根根长长的尖刺。它们正是“冠状病毒”这个名称的来源，也是冠状病毒家族识别和入侵宿主细胞的关键。我们现在知道，这一根根尖刺，其实是新冠病毒刺突蛋白质分子形成的，3枚三维结构完全一样的刺突蛋白质彼此镶嵌在一起，形成了一个类似大头针的结构，针帽朝外，针头插入病毒颗粒内部 ^{[13] ， [14]} 。朝外的大头针帽，就是新冠病毒识别宿主的核心部位。不仅如此，科学家们还看清了这枚大头针和人体细胞表面的ACE2蛋白质相互结合的具体形态 ^[15] 。根据两者结合的界面，我们还能大概推测出新冠病毒进入人体细胞的过程：刺突蛋白和ACE2蛋白“握手”之后，新冠病毒被进一步拉近，贴近到人体细胞的表面。紧接着，新冠病毒最外层的膜和人体细胞膜融为一体，就像两个肥皂泡合二为一，新冠病毒颗粒内部的遗传物质就能进入细胞深处。

作为一种RNA病毒，新冠病毒的遗传物质是一条大约3万碱基长度、携带11个基因的RNA长链。和其他RNA病毒类似，这条RNA分子进入细胞之后，能够劫持人体细胞自带的蛋白质生产机器，偷偷为自己生产出自身繁殖复制所需的各种蛋白质（比如大量新的刺突蛋白），快速装配新的蛋白颗粒。这其中，一个名叫RdRp（RNA-dependent RNA polymerase）的蛋白质特别值得关注，它是新冠病毒繁殖的关键。在这种蛋白质的帮助下，新冠病毒的遗传物质得以在人体细胞内快速复制。就在2020年，RdRp蛋白质的三维结构也被科学家们完整揭示出来了 ^[16] 。

请注意，上述这些研究发现绝不仅仅是单纯的基础科学发现。既然刺突蛋白和ACE2的结合对于新冠病毒入侵人体细胞至关重要，而RdRp蛋白关系到新冠病毒的繁殖，那么如果我们能够设计新的药物去专门阻断这两个过程的发生，自然也就有可能对抗新冠病毒。能直接“看到”这两个过程的精细结构信息，对于药物开发将会大有帮助。

除此之外，科学家们当然也关心新冠病毒进入人体细胞之后，具体是如何导致疾病的。我们越来越能够明确，和很多已知的病毒性传染病类似，新冠肺炎的发生，并不是新冠病毒直接导致的。它主要是人体免疫系统被动员起来，拼命攻击新冠病毒这种入侵者导致的“过激”反应 ^[17] 。

这是个听起来有点反直觉的解释。作为历经亿万年进化锤炼而来的人体第一道防线，人体免疫系统在大多数时候能够及时发现进入人体的入侵者，能够快速生产和释放与之针锋相对的抗体分子加以俘虏和消灭，也能够识别出那些已经被新冠病毒入侵和占领的人体细胞，干脆把这些细胞一并杀死以根除后患。只是当面对新冠病毒这个前所未见的敌人的时候，人体免疫系统事先毫无准备，给了它一段时间生根发芽。等到局面无法收拾的时候，免疫系统才如梦初醒一般高强度动员，这个时候就很容易出现过激反应，短时间内杀伤了太多的人体细胞（如肺部大量被新冠病毒感染的细胞因此被攻击和杀死），自然就会导致人体各个器官出现严重问题。

换句话说，面对新冠病毒，人体免疫系统一开始是疏于防范、养虎为患，到后来又是惊慌失措、自相残杀。

你肯定能想象，这些研究发现也能用来指导我们对抗新冠病毒。比如说一个自然的思路是，既然新冠肺炎患者体内很可能出现了过激的免疫反应，那么如果用药物压制人体的免疫反应，是不是在救治危重患者的时候能起到作用？实际上在疫情初期，也确实有医生根据这些研究发现，尝试过类似的治疗思路。虽说后来发现效果可能存在一些争议，但至少是一个值得探索的方向 ^[18] 。

另外，既然人体免疫系统本身就会针对新冠病毒产生反应，那么如果能够人为模拟这种反应，就能帮助我们在病毒感染的早期及时杀死病毒，阻止新冠病毒感染，预防或者缓解新冠肺炎。

这中间特别值得一提的是单克隆抗体的研究。其中一个很有趣的思路是这样的：科学家们试图学习人体免疫系统的经验，他们从新冠肺炎患者的血液中分离出免疫细胞，再用新冠病毒的刺突蛋白作为“钓钩”，从中钓出那些专门生产新冠病毒抗体、能够结合新冠病毒刺突蛋白的细胞。既然这些细胞能够生产针对新冠病毒的抗体，那这些细胞内部当然就会有对应的基因片段，找到这些基因片段，就能够在实验室和工厂里大批量生产新冠病毒抗体了。

在新冠疫情的压力下，全世界科学家动用了各种最先进的分子生物学技术，在短短几个月的时间里就找到了一批新冠病毒的单克隆抗体，其中不少已经推进到人体临床试验阶段（其中也包括中国科学家的几个作品 ^[19] ），这个速度也确实是创纪录的。

说到这里，你应该可以理解，为什么我会说面对全新的新冠病毒和新冠肺炎，全世界科学家的工作已经非常优秀了。在短短一年时间里，我们对它们的生物学特征已经有了相当充分的理解，也已经开始在此基础上开发相应的对抗手段。面对百年未见的公共卫生灾难，人类科学迸发出了巨大的战斗力。 UViRBvNUiW7JHDLDoBkjp/E5ALGotgYC5onPfLpgkrcxexQ6omEFyJkwYq9MD8i4