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鉴于陈独秀严重的右倾机会主义错误，7月12日，共产国际执委会指示，陈独秀停职，张国焘，周恩来、李立三、张太雷、李维汉、五人为政治局常委。在这历史的关头，政治局断然决定了三件事：一、将中共所掌握或影响的部队向南昌集中，准备起义；二、在秋收季节，组织湘、鄂、粤、赣四省农民暴动；三、召集中央会议，讨论决定新时期新政策。
1927年8月1日，从周恩来为书记的中共中央前敌委员会，在南昌率领国民革命军贺龙叶挺部两万多人起义，打响了武装反抗国民党反动派的第一枪。起义按照中共中央的原定计划，南下广东，夺取海口，准备在取得苏联海轮的外援后攻打大城市。结果起义军在韶关遭到国民党大部队的阻击，寡不敌众，终至失败。周恩来因病从海上坐船赴香港，只有朱德率领的一部在三河坝阻击敌人，后突围得以保存。