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1922年11月1日，粤汉铁路总工会在长沙新河站召开成立大会。大会由毛主持。与会者有全省三十多个工会组织。经过协商，大家一致赞成组建全省工团联合会。在第一次会议上，毛被推举为主席，并代表中国劳动组合书记部湖南分部发表演说。在11月25日的第二次代表会议上，毛被选为省工团联合会干事局总干事，郭亮为副总干事。
当局对日益高涨的工人运动，深感不安，他们放出谣言，说工团联合会是“过激派”，得了外面的钱，搞无政府主义，要推翻现省政府等，同时还放出口风，要对工人采取严厉镇压，并且，长沙西区警察署突袭摘下人力车夫工会会牌。
对此，毛和中共湘区区委，决定采取先发制人的说理斗争。12月21日，毛以省工团联合会总干事的身份率领所属工会代表郭亮、任树德，罗子瓒第二十三人，会见长沙知事周瀛干，省警察厅石成金，十二日，会见政务厅长吴景鸿，十三日会见省长赵恒锡，毛等申明，工人所希望的是社会主义，因为它对工人有利，但目前尚难做到，故以民治主义为原则，而绝不是官厅文告所说的无政府主义。赵对“不要政府”的无政府主义深恶痛绝，而对社会主义却茫然无知，连说：“工人取这种态度极为得当。”
接着，毛和代表与赵在关于结社，集会自由等十个问题展开谈判，毛说：“省宪法第十二条规定，人民有自由结社、和平集会的权利，这还有效吗？”赵说：“政府对工人采取保护主义，并无压迫之意，工人结社、集会，不受何种特别法令的限制，省宪法完全有效。”
这次斗争，毛又采用用子之矛，攻子之盾之策，工人要求基本得到解决。毛把此次斗争的现实情况在长沙《大公报》上披露，赵恒锡像吞下了一颗酸果，事后对左右说：“湖南再来一个毛泽东，我就不能立足了。”
毛领导的湖南工运，罢工十次，胜利及半胜利九次，失败一次。以至党的负责人陈独秀说：“全国各地区党的工作，只有湖南的同志可以说工作得很好。”
毛的才干，很受陈独秀的赏识。1923年1月，陈着手筹备党的三大，于是决定调毛到中共中央工作，并派李维汉回湖南接替毛的湘区执行委员会书记一职。
1923年4月，毛离开清水塘，离开妻子杨开慧和半岁的儿子毛岸英，秘密前往上海。这时，长沙街头到处张贴了赵恒锡悬赏缉拿“过激派”毛泽东的通告。