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按理说，制度如此严密，手段如此严厉，洪武朝的官员应该个个都老老实实，卖命工作。但是事实不然，官场腐败居然在朱元璋眼皮子底下滋生开来。
在专制制度下，官僚系统的腐败并不是一种病态，而是一种常态。它的威力如此惊人，登上大宝的朱元璋龙椅还没有坐热，四顾一看，腐败已经像瘟疫一样在他眼皮子底下迅速蔓延开来：诸多王公贵族的亲戚、家人、家奴，狗仗人势，横暴乡里，欺压百姓，人命案不断发生；刑部尚书收受罪犯贿赂，指示属下把罪犯放走，用死囚来代替罪犯坐牢；印钞局大使和户部官员勾结，印了七百万锭纸币，自己私藏了一百四十三万锭；兵部侍郎借抓捕逃亡军人的机会，收受军人家属贿赂二十二万锭……那些远离他视线的地方官员，胡作非为的程度更加惊人：苏州知府陈宁为了完成征收农业税任务，把那些抗税户抓起来，用烙铁残害他们，得了个外号叫“陈烙铁”；浙江省的农民，交纳的农业税比国家规定的数额多出45%，全部落入地方官的腰包，农民交不起税，他们就上房揭瓦，四处驱赶牲口作乱……
官员如此，地主们同样也不老实。两浙的中小地主们，勾结官府，多年来用包荒、洒派、移丘换段等手法，把农业税转移到普通农民身上。甚至他们还把自己的田产转寄到长工名下，叫“铁脚诡寄”。这种欺骗一层层上报，乡骗县，县骗府，州府骗中央，一直骗到朱元璋，名叫“通天诡寄”。
各种贪污腐败最终损害的是社会最底层人民的利益。因此，虽然刚刚立国不久，就有不少地方的百姓发动起义。从洪武元年到十八年（1368—1385年），各地上报的农民起义居然达一百多次，平均每年六次。这在历代王朝中都是不多见的。
面对这种形势，一向强调以“严”治国的朱元璋怎么能不勃然大怒。在生活中，我们经常听大妈们愤怒地说，如果把天下小偷的手都剁了，小偷就绝迹了。如果贪污一块钱也给他抓起来，贪官就不敢再贪了。谁都知道这是激愤之语，就算大妈们当政也不会这样做。然而，朱元璋却这样做了。一开始，他规定凡贪污六十两的，就“剥皮实草”。后来干脆“我欲除贪赃官吏，奈何朝杀而暮犯！今后犯赃的，不分轻重都杀了”
。
朱元璋对贪污之官，毫不姑息，务期净尽。《大诰》规定，所有贪污案件，都要层层追查，顺藤摸瓜，直到全部弄清案情，将贪污分子一网打尽为止。《御制大诰·问赃缘由第二十七》规定：“如六部有犯赃罪，必究赃自何而至。若布政司贿于部，则拘布政司至，问斯赃尔自何得，必指于府。府亦拘至，问赃何来，必指于州。州亦拘至，必指于县。县亦拘至，必指于民。至此之际，害民之奸，岂可隐乎？”这样做固可使贪吏无所遁形，但在法制不健全的情况下，却也易生流弊，审理者务为严酷以当上旨，株连蔓引，往往累及无辜。从洪武四年到洪武十八年（1371—1385年），他在全国范围内掀起了数次轰轰烈烈的反腐败运动：洪武四年（1371年）甄别天下官吏，洪武十五年（1382年）的“空印案”，洪武十八年（1385年）的“郭桓案”。其中，尤以“空印案”与“郭桓案”的规模最大，两案连坐被冤杀的人数达七八万之多。
“空印案”发生在洪武十五年。按朱元璋的规定，地方政府每年都要向户部报告地方财政账目，其数目必须与户部掌握的数字完全吻合才能通过。如有分毫差错，整个账目就要全部重新编写。各省离京师远的六七千里，近的几百里，为了减少麻烦，各地官员都带上已经盖好大印的空白表册，以备账册被驳回时，在京城就地重新编写。
这种情况当然算是违规，不过其实也没有什么危害性。因为账册上盖的地方政府大印，都是“骑缝印”，就是每页纸上只有半个印章，这种空白纸张，并不能用来伪造其他公文。各地官员年年都这么办，已经成了习惯。
谁料，这一约定俗成的做法居然给天下官员带来了塌天大祸。洪武十五年的某一天，朱元璋偶然发现了这一情况。他认为这是天下官员在蔑视他的规定，勃然大怒，因此小小一事兴起大狱，自户部尚书周肃以下，各省与此事有关的官员，全部掉了脑袋。吴晗在《朱元璋传》中说“空印案”杀掉了数万人。
另一个惊天大案是“郭桓案”。洪武十八年，有人告发户部右侍郎郭桓等勾结地方官“侵盗官粮”，也就是把国家的税粮偷偷占为己有。朱元璋派人调查，发现情况属实，郭桓以及其他官员共侵吞了官粮七百万石。这一案导致礼部尚书赵瑁和六部的左右侍郎以下，都掉了脑袋，各省因牵连被杀的官员和富户，又有几万人。（自六部左右侍郎下皆死，赃七百万，词连直省诸官吏，系死者数万人。核赃所寄借遍天下，民中人之家大抵皆破。
）
除此之外，他还对文臣进行过大规模的集中清洗，洪武十九年（1386年）“逮官吏积年为民害者”，洪武二十三年（1390年）“罪妄言者”，声势都极浩大。
除了这些大案，中案、小案也每年都有。在日常生活中，朱元璋杀起文官来，真是随心所欲，逸兴遄飞，挥洒尽性。他一时不高兴，可能几百上千人就掉了脑袋。因此洪武一朝成了文官们的地狱。
不光是针对文官，朱元璋的反腐确实做到了“无禁区”，不管多近的皇亲国戚，只要事涉贪腐，他都不会放过。
淮安侯华云龙在北平私据元丞相脱脱的大宅第，犹嫌不足，还役使士卒修大长公主府并“僭用故元宫中物”
。朱元璋于是撤了他的职务，将他调回京师，后来他死于回京的途中。永嘉侯朱亮祖出镇广东，收受贿赂，强行释放被番禺知县道同关押的犯罪土豪和亲戚。朱元璋于洪武十三年（1380年）九月下令将朱亮祖和他的儿子府军卫指挥使朱暹一起鞭死。驸马都尉欧阳伦是马皇后亲生女儿安庆公主的夫婿，他不顾朝廷禁令，多次派家奴去陕西偷运私茶出边境贩卖。家奴个个倚仗权势，骄横暴虐，最终被一个小吏告发。朱元璋闻讯怒不可遏，“以布政司官不言，并伦赐死，保等皆伏诛”
，并写了一通敕书，慰问那个不避权贵的小吏。
朱元璋反腐，标准极高，连官员贪污一张信纸也绝不放过。翻开《御制大诰三编》，你会看见皇帝亲自惩办的贪污案里，有这些赃物：圆领衣服一件、纱巾一条、靴子两双、袜子一双、书四本……用这样的标准来惩贪，当然天下官员，几乎无人不是贪官。虽然从即位不久就开始如此严厉地惩贪，但直到洪武十八年，在朱元璋看来，贪污势头还是不减。大的腐败案消失了，小的腐败却仍然层出不穷。监察官员和锦衣卫报上来的贪污案件，每天都堆了满满一桌子。