第四章
反馈调节与系统稳态

一、游泳池的管理员

1957年，美国医生弗雷德里克·克罗斯比·巴特（Frederic Crosby Bartter）发现一名肺癌患者持续出现低钠血症、低血浆渗透压、尿量极少的症状。后来，他发现其他一些肺癌和肺部感染患者也会出现类似症状。出现这些症状的原因是什么呢？在与其他研究者合作的研究中巴特逐渐意识到，出现类似症状的患者体内抗利尿激素水平显著高于其他人，这种由于抗利尿激素异常升高引起的疾病被称为巴特综合征（Bartter syndrome）。正常情况下，抗利尿激素是由下丘脑（脑的一部分）的神经细胞分泌的，中枢神经系统疾病会导致抗利尿激素增加，病变时的肺组织也会分泌抗利尿激素，这些情况下人体都会出现巴特综合征的症状。

要解释巴特综合征的症状首先要清楚抗利尿激素的功能。抗利尿激素能将水留在体内，过多的抗利尿激素导致尿量减少，但不影响钠离子离开机体，这就导致血钠离子浓度降低，血钠离子浓度降低又导致血浆渗透压降低。

在正常机体中，抗利尿激素在身体缺水时含量增加，让肾脏产生的尿液量减少。相反，当体内水量较多时，抗利尿激素分泌减少，尿液量增多。如果把人体想象成游泳池，这个过程就特别容易理解，游泳池既有进水口，也有出水口，游泳池水少的时候我们就把出水口关小些，进水口开大些。肾脏就是人体的出水口，产生的尿液储存在膀胱中，这部分液体已经不能再回到血液中，所以可以看成离开人体的液体。抗利尿激素就是出水口开关，它的增加意味着人体的出水口会被关小。体内水减少时，信号会被传送到大脑，大脑指挥身体去喝水，这是在加大进水量。如果水喝多了，调节会反过来进行，即抗利尿激素分泌减少，尿量增加。水多时促进机体向水少的方向变化，水少时促进机体向水多的方向变化，这让正常人体的水分一直处于动态平衡中，这种调节方式被称为负反馈调节，如图4-1所示。

负反馈调节是生命体赖以生存的调节模式，生命体为了维持低熵值需要不断从外界摄取能量，因此生命体中的物质是不断变化的。而物质浓度的剧烈变化会带来生命体稳定性的降低，生命体需要不断调整以适应这种变化。调整的方式就是负反馈，正如抗利尿激素调节机体中水的作用，负反馈能够平衡机体中各种物质的相对含量，让这些物质的浓度在某个数值上下波动。机体中就像有无数名游泳池的管理员，他们控制着物质进出机体，让游泳池中的水量保持不变。

这种调节机制非常古老，最原始的原核生物就已经具有。大肠杆菌细胞能够合成色氨酸，但是过程复杂，需要消耗细胞大量资源，所以大肠杆菌合成色氨酸的原则是够用就行。因此，虽然大肠杆菌有一整条色氨酸生产线，但是色氨酸的生产受到了严格控制。色氨酸生产线由5种不同的酶组成，它们就像流水线上的5台机器一样，依次将原料转化为色氨酸。其中第一台机器就会受到色氨酸，也就是最终产物的抑制，色氨酸能通过与第一种酶结合改变其空间结构，变构后的酶不再具有催化能力，整条流水线的工作便停止下来。也就是说，产品多了生产会受到抑制，等产品消耗掉，生产才能恢复。这只是对生产环节的控制，大肠杆菌对生产机器的环节也是严格控制的。色氨酸代谢所需的5种酶是由一个基因编码的，这个基因转录出的一条mRNA翻译形成5种蛋白质。色氨酸的浓度较大时这个基因是不转录的，原因是细胞中存在一种特异性阻止这个基因转录的阻遏蛋白，但这种蛋白只有与色氨酸结合后才有阻遏的能力。很低浓度的色氨酸就能阻遏基因的表达，可见大肠杆菌对生产机器的管理是非常严格的。

在一个生命系统内部，无论从外界摄入物质还是自身合成物质，都会受到负反馈调节的限制，这种调节方式让系统内保持微妙的平衡。

二、马尔萨斯陷阱

1798年，托马斯·罗伯特·马尔萨斯（Thomas Robert Malthus）（见图4-2）在他的《人口论》中预言：“人口增长超越食物供应，会导致人均占有食物的减少，最弱者就会因此而饿死。”马尔萨斯根据简单的数学模型推断出他的理论，那就是只要每一代的人口都比上一代人口多，那么人口数量会不断增加，而土地资源是有限的，这就导致食物生产量有限，最终食物的缺乏自然会导致弱者饿死的悲剧。

时间过去两百多年，世界人口已经由10亿增长到75亿，马尔萨斯预言的情景却没有出现。他看似合理的理论出现了什么问题呢？问题出在两个方面：第一，生产效率迅速提高，现代化技术的使用使土地生产能力大幅度提高；第二，更多人口进入城市。第一个原因破坏了马尔萨斯理论的假设，让食物资源不再是人口增加的制约因素，这让两百多年中人口持续增长。第二个原因让住房、教育和医疗等有限的城市资源变得更加稀缺，导致生活成本上涨，降低了人的生育意愿，这是阻碍人口继续增长的因素。由于限制因素从食物变成了空间和其他资源，因此也不是由于人被饿死导致人口增长停滞。

但是，如果回到马尔萨斯思想的底层逻辑：有限的资源会抑制人口增长这一点确实正确。从1960年到1975年的15年，世界人口从30亿增长到40亿，世界人口突破50亿是在1987年，只用了12年时间，按照这个趋势，人口再增长10亿的时间应少于12年，但是人口达到60亿和70亿的时间分别是1999年和2011年，之间的间隔恰好都是12年。这说明人口已经从加速增长转变为匀速增长。人口增长的阻力已经出现，并且正在增加。这个阻力并不是食物资源，而是城市中有限的住房、医疗和教育条件。这些条件本身也是在增加的，但是增加速度比人需求的增速小。正是人口数量的增加降低了人口增加的速度，所以人口增长问题也是一个负反馈调节。

不仅人口增长是这样，生态系统中所有生物的数量的增长几乎都受到负反馈调节的控制。其中的逻辑与人口数量增长相似。以草场上的羊群为例，当草量充足时，羊的数量增加，食用过多的草，一片草场上每年新生草量是有限的，当草被过度消耗时，第二年草的生长量就会减少，这导致羊的食物减少。但是其中除了食物还有天敌的因素，羊是狼的食物，羊数量的增加为狼提供了更多食物，狼的数量因此增加，这又构成了第二个抑制羊数量增长的因素。由于食物和天敌两种因素共同存在，羊的数量增长受到负反馈调节。

这个负反馈模型被人类活动检测了一次。1872年，美国黄石国家公园正式被命名，其中的野生动物受到保护，但是受保护动物中并不包括灰狼。不但如此，灰狼还被当作害兽被护林员猎杀。1926年，灰狼在黄石公园绝迹。在这之后，公园中麋鹿的数量先是大幅增加，导致公园内植被大量减少，柳树被啃食，一些地方甚至出现了水土流失。麋鹿的数量也在食物资源过度消耗的条件下开始减少。从1995年起，31只灰狼分两次被重新引入黄石公园。充足的食物资源让这些灰狼感觉进了天堂（见图4-3），狼群数量很快达到100只，麋鹿数量下降，植被逐渐开始恢复。捕食者和食物资源都是麋鹿种群数量的限制因素，两者都能通过负反馈调节种群数量。

在人类进化历史中，天敌也曾是制约人口数量增长的因素，也许我们的祖先在山洞中围着火堆过夜时，人类才逐渐摆脱被捕食者的地位。食物也曾是制约人口数量增长的因素，中国古代每次农民起义的原因大多也与粮食不足以供养逐渐增长的人口有关。城市和商业兴起后，人口密度随之增加，人口流动性随之增强，这为传染病的传播提供了条件，所以传染病也曾成为制约人口数量增长的一个因素。不过正如大家看到的，由于技术的进步，人类战胜了天敌，获得了充足的食物，攻克了多种疾病，技术打破了人口增长的一个又一个限制因素，这才是人口不同于其他生物增长方式的根本原因。

三、缺席的管理者

在上一部分内容中我们看到，食肉动物能够限制食草动物的数量，这种限制让食草动物不至于把所有植物全部吃光，这对整个生态系统正常运转至关重要，所以我们可以把食肉动物比喻成管理者。一个简单的逻辑是：管理者缺席后，被管理者数量爆发式增加，生态遭到破坏。但是，生态系统中并不是只有简单的几种生物，而是由很多生物相互关联构成了网络。

1963年，美国科学家罗伯特·潘恩（Robert Paine）沿太平洋进行野外考察，当来到一个叫玛卡湾（Mukkaw Bay）的地方时，他发现这是一个进行生态学实验的好地方，因为这片海湾相对独立，几乎没有人类活动的直接干扰，海滩潮间带有几块巨大的礁石，受到潮汐的影响，这些礁石有时没入海水中，有时则会露出海面，所以这些礁石上有兴旺的族群，如绿色的海葵、紫色的海胆、粉色的海藻、亮红色的太平洋海星，还有海绵、帽贝和石鳖。在岩石的表面，落潮时会露出由小的橡子藤壶和大的鹅颈藤壶（见图4-4）组成的条状带，黑色丛状的加州贻贝，以及一些名为赭色海星的、超乎想象的巨型紫色或是橘黄色的海星。

这些礁石上的管理者是海星，潘恩根据海星胃中的残留物发现，海星捕食这块礁石上所有的动物，对藤壶的捕食量最大，但是藤壶的体型很小，不是海星主要的能量来源，海星的主食是蚌和石鳖这些附着在岩石上的更大型的动物。然后潘恩开始了在当时看来很有创造性的实验，他将一块礁石上所有海星捉下来，扔进深海里。实验开展3个月以后，这块礁石上的生态系统发生了显著的变化。橡子藤壶占据了礁石上60%以上的空间。一年以后，橡子藤壶的优势地位被繁殖更快的鹅颈藤壶所替代。同是作为被捕食者的海葵和海绵的数量也大量减少。4种藻类、两种蜗牛和两种石鳖完全消失，礁石上群落丰度由15种减少到8种。这块礁石被藤壶覆盖，看起来毫无生气，而作为对照组的其他礁石延续着往日的繁荣。海星离开礁石之前，繁殖速度不是占领礁石的最大优势，因为繁殖速度越快、数量越多的动物，被海星吃掉的机会也就越大，海星的捕食为其他动植物在礁石上的附着清理了空间。从这个例子不难看出，管理者的缺席不但会导致生产者数量减少，而且导致整个生态网络的被捕食者竞争力量发生改变。

在黄石公园的灰狼与麋鹿的故事中，灰狼也有相似的作用。黄石公园灰狼消失后，麋鹿种群的迅速扩大不止导致了植被资源的破坏，同时引起了当地另一个物种—河狸数量的减少。河狸是一种生活在水边的啮齿类动物。这种动物水性很好，善于潜水和游泳。为了躲避陆地大小食肉动物，它们挖掘地下通道做窝，窝的开口在水面以下。河狸还是伐木高手，能通过啃咬放倒碗口粗细的大树，啃倒的大树被河狸用于建造堤坝，如图4-5所示。在树木的阻挡下，河水流速降低，形成一个相对静止的湖面。湖面的水面升高，河狸窝的开口就可以保持在水面以下。麋鹿数量增加后，河岸边的柳树也成了麋鹿的食物。河狸建筑堤坝的材料匮乏，这让河狸只能离开原来的栖息地。没有了河狸的水坝和水库，河水流速加快，带走很多泥土，水土流失进一步限制了植物生长。

生态系统的高级捕食者在童话中常常是反面角色的代表，包括坏狼、恶虎和狡猾的狐狸。这代表了人类在和自然界斗争中对这些生态系统管理者的态度。人类也是食肉动物中的一员，所以管理者也是人类的竞争者，一不小心还可能成为管理者的食物，所以人类对这些管理者有本能的憎恨。但是若从外部视角观察，我们会发现管理者在生态系统中的作用非常重要。管理者能直接控制被捕食者的数量，而缺少管理者后被捕食者是不会主动控制数量的。一旦某个物种进入“无限增殖”模式，这个物种所需的资源会被迅速消耗，生态系统进入“一家独大”模式后，也会变得更加脆弱。

四、正反馈—生与死

本章前面的内容主要讨论的是负反馈调节的作用。负反馈调节就是一个过程的结果会反过来阻碍这个过程发生的调节方式。这种方式让整个过程相对稳定的进行，为系统平稳运行创造了条件。还有一种相反的调节方式，结果会促进过程的发生，即正反馈调节。正反馈调节的效应是放大信号。

正反馈在生活中也很常见。将两部手机相互靠近，用一部给另一部打电话，接通后都打开免提，这时一部手机的声音被另一部手机接收，通过扬声器放大，这个声音再被第一部手机接收，再被放大，几轮下来就会出现强烈刺耳的噪音。两个人吵架时声音会越来越大是同样的道理。

在生物系统中，正反馈调节的是关乎生死的重要事件。真核生物的有丝分裂（见图4-6）是否发生非常重要。该发生有丝分裂而不发生时，组织、器官无法形成，个体无法发育；相反，不该发生有丝分裂时却发生了，就有形成肿瘤的风险。在成熟动物体中，只有少部分干细胞保有持续分裂的能力，有丝分裂是受到严格控制的事件。有丝分裂的发生依赖一种叫PMF的蛋白质复合体，它是一种激酶，能通过激活其他酶起作用。核膜崩解、染色质凝集、纺锤体出现都直接或间接与PMF有关。细胞要控制有丝分裂，就要严格控制PMF，细胞中有很多蛋白质抑制PMF的活性，但同时也有一些促进PMF活化的蛋白质。一个细胞能不能分裂需要促进和抑制PMF的两个阵营投票才能决定，细胞内部和外部的各种信息可以左右投票的结果。不过你会发现，即使投票结果是PMF活化一方胜出，细胞分裂的阻力依然很大，那细胞会不会拖泥带水地进行有丝分裂呢？多虑了，只要投票结果是活化一方胜出，一个叫cdc25的家伙就会站出来，它是细胞分裂的坚定拥护者，通常被当作狂热分子受到抑制，但只要活化进程开始，cdc25就会被激活，由它激活PMF，PMF再进一步激活cdc25，同时让那些抑制性蛋白失活。PMF和cdc25的相互激活就是一种正反馈，这种正反馈让细胞迅速走上分裂的路径（见图4-7左）。这样一个细胞就只能处在激活或抑制两种可能的分裂状态，不会像其他生理过程一样游移不定。

另一个生死攸关的正反馈发生在雌性哺乳动物分娩幼崽的过程中。哺乳动物通过精心孕育和照顾后代幼崽获得竞争优势，雌性动物分娩过程充满艰辛，尤其是人类胎儿头特别大，这就让分娩变得特别困难。在分娩之前，胎儿生活在羊水里，羊水被羊膜包裹，位于母亲的子宫中。胎儿在羊水中被保护得很好，羊水能缓冲外界压力，无菌、恒温，而且胎儿和母亲通过脐带和胎盘连接，母亲与胎儿血液相通，胎儿从母体获得营养和氧气。但是在胎儿的头大到不能离开子宫之前，他就不得不离开这个世界上最安全的地方了。离开子宫之前，羊膜要先破裂，胎盘也要和子宫剥离。分娩过程必须迅速完成，否则胎儿会因为缺氧而失去生命，这可能是人一生中最凶险的时刻，而且这时候的人也几乎没有能力通过自己的努力改变命运，决定生与死的是母亲的子宫。高频和有力的子宫收缩等于生，相反就是悲剧。子宫收缩受母亲下丘脑产生的催产素的控制，催产素可以增强子宫的平滑肌（肌肉的一种）收缩，为胎儿离开子宫提供动力。子宫收缩时，子宫壁上的压力感受器会兴奋，通过神经通路，这个信号被送到下丘脑，下丘脑产生更多的催产素（见图4-7右）。在这个正反馈循环中，催产素在体内的含量会迅速提升到分娩启动前的50倍以上，让子宫平滑肌产生强大的动力。现代医学有时通过注射催产素加快分娩进程，但是有时这种方法是无效的。子宫平滑肌对催产素不敏感很正常。在怀孕最初的阶段，催产素在体内含量较低，即使这样，如果催产素促进平滑肌收缩引起正反馈，那么催产素含量也会很快升高，这显然会导致早产。机体解决这个问题的方法是在怀孕早期子宫平滑肌没有为催产素准备受体，换句话说就是催产素说什么平滑肌都听不到，只有到胎儿成熟到可以分娩的状态，子宫平滑肌出现催产素受体时才开始对催产素有反应，分娩过程开始启动。

在生与死的抉择中，正反馈的机制非常重要。这种方法让信号迅速放大，系统快速完成生理过程。 vhxkH+b7Yu3FMY5KABdKA4hW+4nZCQ8UsueHegzJOn+R96Ev3EFX+pp8VocZjwJH