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1505年，王阳明经历了一次前所未有的人生洗礼。这一年，明孝宗去世，明武宗登基。其时武宗年仅十五岁，朝政控制在内官刘瑾之手。内官专权导致了朝政的昏暗，这种状况自然引起了朝臣的不满，于是而有刘健等联名上疏，要求罢免刘瑾，但结果是刘瑾地位安然未动，刘健却被革职。南京户部给事中戴铣等上疏力主重新起用刘健，亦以“忤旨”的罪名被解京下狱。王阳明时为兵部主事，深知当时内臣弄权的政治形势，也十分清楚一旦触犯刘瑾辈将会导致何种结果，但仍毅然不顾个人安危，抗疏直谏，要求“宥言官”。尽管此疏在内容上只涉及戴铣等人之狱，但其锋芒却同时针对制造冤狱的权臣，因而自然难为刘瑾所容。疏一递入，即被刘瑾矫诏廷杖四十，随即下狱。
在狱中，王阳明的心境颇为复杂。权臣当道，政治昏暗，这种现状无疑使他感到忧愤和失望，从王阳明狱中所作的诗中，我们不难看到这一点：“天涯岁暮冰霜结，永巷人稀罔象游。”（《天涯》，《全集》，675页）险恶的政治环境有如严冬，高压下的万马齐喑则给人以永巷人稀之感。身陷囹圄，前景难卜，也使人不免向往起远离政治漩涡的田园生活：“匡时在贤达，归哉盍耕垅。”（《不寐》，《全集》，674页）“幽哉阳明麓，可以忘吾老。”（《读易》，《全集》，675页）此外，酷烈的廷杖与狱中生活亦使王阳明多病之躯更为虚弱，孤寂衰病之中，也平添了几分对家人的思念：“思家有泪仍多病。”（《天涯》，《全集》，675页）不过，王阳明并未由此而完全消沉。立志成圣的信念，激励着他在逆境中依然不忘却对道的追求：“孔训之服膺兮，恶讦以为直。”（《咎言》，《全集》，662页）在狱中的日子里，王阳明曾静心研究《周易》，并写下了《读易》一诗；也曾和狱中难友相与讲诵，以求道为乐：“累累囹圄间，讲诵未能辍。桎梏敢忘罪？至道良足悦。”（《别友狱中》，《全集》，676页）这已多少展示了一种哲人的胸襟。出狱时，阳明以诗赠狱中诸友，再次表达了不为世俗所移之志：“愿言无诡随，努力从前哲。”（同上）这既是对狱中诸友的勉励，也是一种自勉。
出狱并不意味着磨难的结束，等待王阳明的是更为漫长的炼狱——远谪龙场。临行前，湛若水咏诗九首为他送行，王阳明作八咏以答之，其中有：“洙泗流浸微，伊洛仅如线。后来三四公，瑕瑜未相掩。嗟余不量力，跛蹩期致远。屡兴还屡仆，惴息几不免。道逢同心人，秉节倡予敢。力争毫厘间，万里或可勉。”（《八咏·其三》，《全集》，678页）诗虽不长，但却包含了对儒学道统的简要回顾：从孔子到周程，道已渐微；周程虽上接孔孟，但其学未能得到光大（“仅如线”）；此后数子，已瑕瑜互见。为延续洙泗之道，阳明自己曾曲折探索（“屡兴还屡仆”），而在以后的漫漫长途中，将继续从毫厘入手，以实现万里之志。这里没有对个人命运的悲观，它更多地展示了以绵延道统为己任的抱负。
从京师到贵州龙场，不仅路途遥远，而且历程艰险。其艰其险并非仅仅在于沿途山高水长，而且更来自内臣刘瑾的追杀。王阳明被谪贵州后，刘瑾并未就此罢休。他将王阳明等人列为奸党，并遣心腹尾随王阳明，伺机刺杀。至浙江钱塘，为摆脱刺客，王阳明不得已“托言投江”，然后乘船入海。本拟到舟山暂避，但遇风漂至福建，于是潜入武夷山。经过这一番变故，王阳明对内官翦除异己、必欲置之死地而后快的凶险心态有了更真切的了解，而世间的这种种叵测风云，也令他不免有几分心冷，于是一度拟远遁他方。但基于人伦的强烈责任感，很快使他打消了远走之念，并决意不顾个人安危，继续赴谪。在这一期间所作诗中，王阳明写道：“险夷原不滞胸中，何异浮云过太空！”（《泛海》，《全集》，684页）“肩舆飞度万峰云，回首沧波月下闻。”（《武夷次壁间韵》，《全集》，684页）它所表现的，已是一种不以险夷为念的超然气度。
经过艰难跋涉，王阳明于正德三年（1508年）春抵达龙场，其职务为龙场驿丞。龙场位于贵阳西北的修文县，周围是万山丛棘，十分偏僻闭塞，常有毒蛇走兽出没其间。龙场驿的规模相当小，全部编制只是“驿丞一名，吏一名”，外加“马二十三匹，铺陈二十三副”。王阳明初到龙场，无可居的住房，只好先自己动手盖草庵暂居，虽然草庐高不过肩，但远行疲乏的王阳明已对此感到满足：“草庵不及肩，旅倦体方适。”（《初至龙场无所止结草庵居之》，《全集》，694页）后又迁到东部山峰，以石穴为室，周围多是动物世界：“鹿豕且同游。”（同上）由于瘴疠弥漫，同行随从都先后卧病，王阳明不仅只能自己做饭，而且不得不歌诗调曲以慰从者。龙场是少数民族聚居之处，王阳明与他们彼此语言难通，能以语言交流的，只有从内地亡命到此的各类人物。生活环境之困苦，由此不难想见。
不过，虽处困厄之中，但一时远离政治上的是非之地，外在的纷扰倒相对少了，这使王阳明有机会更集中地静心思考多年探索的问题。自遭刘瑾迫害以来，他时常面临如何对待个人荣辱得失的问题。经过一段时间的反省，王阳明自己觉得已能超脱得失荣辱的计较，心境较以往更为坦荡洒落。然而，尚有生死一念，未能放下。于是，继续端坐默思，以求贯通。如此反复省思，又回到了成圣这一终极性的问题：“因念：圣人处此，更有何道？”（《年谱一》，《全集》，1228页）最后终于豁然有悟。《年谱》对此作了如下描述：“忽中夜大悟格物致知之旨，寤寐中若有人语之者，不觉呼跃，从者皆惊。始知圣人之道，吾性自足，向之求理于事物者误也。”（同上）这一彻悟过程，也就是所谓“龙场悟道”。
《年谱》的记载，不免有过度渲染之处，中夜大悟云云，也多少给人以几分玄秘之感。相形之下，王阳明本人后来的追忆，便显得更为平实真切：“其后谪官龙场，居夷处困，动心忍性之余，恍然有悟，体验探求，再更寒暑，证诸六经四子，沛然若决江河而放之海也。”（《朱子晚年定论序》，《全集》，240页）从中不难看到，王阳明经历了龙场悟道，这确是事实，不过，这并不完全是一种突如其来的神秘顿悟，而是一个长期沉思与瞬间突破交互作用的过程。人的一生中，其认识与境界往往会经历阶段性的跃迁，而困境中的反省，则可成为实现飞跃的触媒。赴龙场以前，王阳明对“第一等事”已上下求索了十余年，龙场的特定境遇，一方面使他有机会对已往的思考作一总结，另一方面也促使他在超越生死之念时，对具有终极意义的问题作出更深刻的体认。这里既有理智层面的认识飞跃，又有境界意义上的精神升华。
龙场之悟，王阳明究竟悟到了什么？从直接的内容看，不外是对格物致知说的重新理解，而其深层的内涵则似乎更为复杂。如前所述，王阳明曾按朱熹之说，格竹之理；后又依其教，循序致精，但总是面临着物理吾心判而为二的问题。正是心与理的分离，使他在朱学之外广涉各家，出入佛老。尽管立志成圣的讲学宗旨，使他又回归了儒家的道统，但心与理如何适当定位的问题并未解决，而这一问题又始终关联着如何成圣。龙场期间，如何成圣依然是王阳明关心的“第一等事”，当他自问“圣人处此，更有何道”时，便已表明了这一点，而化解生死之念，同样旨在通向圣人之境。在历经“百死千难”之后，王阳明终于悟到：“圣人之道，吾心自足。”用更形而上的语言来说，理并不在心外：心即理。于是，圣人之道不再超乎个体存在，成圣获得了内在的根据。如后文将要详论的，相对于朱学，这确乎可以看作是一种哲学的转换。
终极思索上的突破，也使王阳明达到了一种新的人生境界。他不仅自身超乎了荣辱得失的考虑，不为生死之念所动，而且以其坦荡磊落的胸怀影响和感染着当地土著，并逐渐与之建立了一种相互尊重和信任的关系。见王阳明居所较为潮湿，当地夷人主动为他盖了新的住房，这些新居王阳明后来分别名之为“何陋轩”、“君子亭”、“玩易窝”等。贵州都御史王质曾遣人到龙场，来人对王阳明倨傲不恭，周围夷人知道后，竟为阳明抱不平而驱打差人，由此亦可见当地土著对王阳明的敬重。当然，这也惹怒了州守，有人劝王阳明向当局谢罪，王阳明严词拒绝，回答说：“吾岂以是而动吾心哉！”这既蕴含了王阳明对夷人正义之举的某种肯定，也表现了阳明吾心自足的自信。
王阳明在京师时，已开始收徒讲学；龙场悟道后，更有了一种传道的责任感。于是，以夷人所建新庐为舍，王阳明创办了一个书院，取名龙冈书院。这是王阳明所建的第一所书院，规模虽然不大，但在边鄙之地，却产生了不小的影响。王阳明在讲学之余所作诗中，已有“门生颇群集”（《诸生来》，《全集》，697页）的描述，可见当时问学者已不少。有的学生为请教一个问题，甚至跋涉百里，仅宿三夜便辞别。为使书院规范化，王阳明还制定类似院规的“教条”，其内容为：“一曰立志，二曰劝学，三曰改过，四曰责善。”（《教条示龙场诸生》，《全集》，974页）这也可以看作是京师期间立志成圣的讲学宗旨的具体化。在和诸生讲诵论析之余，还常相与漫步于山林之间，或观月于溪边：“夜弄溪上月，晓陟林间丘。”（《诸生夜坐》，《全集》，699页）当年孔夫子令弟子各言其志，曾点以“浴乎沂，风乎舞雩”作答，夫子叹曰：“吾与点也！”龙场讲学的此情此景，有时竟也使阳明与千年前的夫子产生了共鸣：“讲习有真乐，谈笑无俗流。缅怀风沂兴，千载相为谋。”（《诸生夜坐》，《全集》，699页）显然，这是一种基于乐道的精神沟通。
龙冈书院的讲学，使王阳明的才识逐渐为人所知。先是贵州按察副使兼提学副使毛科邀请他前去讲学，王阳明以“移居正拟投医肆”推辞。后席书在贵州提督学政，特向王阳明请教朱陆异同。王阳明不直接与席书讨论朱陆哲学，而着重谈了他在悟道之后对心物知行关系的重新理解，席书不以为然，“怀疑而去”。次日又来，继续讨论知行之辩，王阳明以五经论证自己关于知行本体的论点，席书的怀疑态度稍有改变。如此往返四次，席书终于“豁然大悟，谓：‘圣人之学复睹于今日。朱陆异同，各有得失，无事辩诘，求之吾性本自明也。’”（《年谱一》，《全集》，1229页）王阳明不辩朱陆异同而说知行本体，意味着他已无意仅仅纠缠历史公案，而更多地致力于标举新说。接受一种新的学说往往需要转换原有视域，而这并不是一个容易实现的过程，因此，王阳明的知行学说在当时颇受问难，亦在情理之中。后来王阳明曾回忆道：“昔在贵阳，举知行合一之教，纷纷异同，罔知所入。”（同上书，1230页）然而，这种新的学说自身也有其内在的理论力量，席书之最后接受其看法，即表明了这一点。
这一时期，王阳明虽然尚未以良知与致良知概括其学说，但良知说的一些基本思想已具体而微。王阳明在悟道之后，曾以五经证其说，而这种“证”同时也是阳明以自己的先见重新解释经典的过程。在作于此时的《五经臆说》中，王阳明一再强调心体本明：“心之德本无不明也，故谓之明德。”（同上书，980页）而这种心体又与作为第一原理的元为一：“元也者，在天为生物之仁，而在人则为心。”（同上书，976页）对心体的注重，尔后又得到了进一步的展开和系统化。当席书经过阳明启示，悟到“求之吾性本自明”时，显然亦受到了王阳明以上看法的影响。王阳明晚年曾回顾道：“吾良知二字，自龙场以后，便已不出此意。”（《传习录拾遗》，《全集》，1170页）这种总结确有道理。
当然，讲习立说并不是谪居生活的全部内容。身处边鄙，远离故土，常常会有一种深深的乡思。在这一时期所作的诗中，王阳明一再流露出这种情怀：“身在夜郎家万里，五云天北是神州。”“远客日怜风土异，空山惟见瘴云浮。”“游子望乡国，泪下心如摧。浮云塞长空，颓阳不可回。南归断舟楫，北望多风埃。”（《居夷诗》，《全集》，693、696页）与家人的长期隔绝，有时亦使人产生家书抵万金之感，并时时盼望远方的来信：“尺素屡题还屡掷，衡南那有雁飞回？”（同上书，694页）虽然“讲习性所乐”，在与诸生的论析中可以得到一种理智的满足，但理智的愉悦并不能消解情感的需要。闲时漫步前庭，抬眼远望长空行云，顿有此身漂泊、有如浮云之慨；行云尚有时而定，游子却归期遥遥：“山石犹有理，山木犹有枝。人生非木石，别久宁无思！愁来步前庭，仰视行云驰。行云随长风，飘飘去何之？行云有时定，游子无还期。”（同上书，698页）与之相近的怀乡诗还有：“惟营垂白念，旦夕怀归图。”“思亲独疚心，疾忧庸自遣。”“岁宴乡思切，客久亲旧疏。”“山泉岂无适？离人怀故境。安得驾云鸿，高飞越南景。”“绝域烟花怜我远，今宵风月好谁谈？”（同上书，697~710页）如此等等。这一类游子之叹，在王阳明的《居夷诗》中几乎随处可见。诗言志，亦见情，从这些乡愁流溢的诗文中，我们既可想见王阳明当年的心境，也可感受到其丰富的情感世界，后者使阳明不同于难露真情的道学家。
谪居边地固然使人思愁难断，但龙场生活也使王阳明获得了难得的自由：“投荒万里入炎州，却喜官卑得自由。”（同上书，702页）龙场虽然文化落后，倒也山清水秀。也许是早年受祖父王伦的熏陶，王阳明素爱山林泉石，遇到佳景，常流连忘返：“平生泉石好，所遇成淹留。”（同上书，698页）读书讲习之余，王阳明往往闲步于山间小径，或观深谷幽草，听林中鸟语；或驻足溪畔，俯视游鱼。每览胜景，常赋诗以记：“水光如练落长松，云际天桥隐白虹。”（同上书，704页）数年前，王阳明曾游历九华山，那里的奇山险峰使他常难以忘怀，而边地的风光与之相比毫不逊色：“溪深几曲云藏峡，树老千年雪作花。白鸟去边回驿路，青崖缺处见人家。遍行奇胜才经此，江上无劳羡九华。”（同上书，705页）冬日雪景如此，春风中的高岩青壁更令人陶醉：“林下春晴风渐和，高岩残雪已无多。游丝冉冉花枝静，青璧迢迢白鸟过。”（同上书，704页）身处此山此水，每每让人平添几分飘逸，阳明有时竟也“倦枕竹下石，醒望松间月”（同上书，698页）。这已颇有一些陶渊明的风度了。
不过，王阳明毕竟没有忘情于山水。自然的怀抱诚然使人领悟到“富贵犹尘沙，浮名亦飞絮”（同上书，700页）；驿丞这种卑位闲职也似乎形同隐居，但求道与行道之志并未由此而淡忘：“心在夷居何有陋？身虽吏隐未忘忧。”（《居夷诗》，《全集》，702页）即使置身林下溪边，也常常会有吾道何成的忧思：“溪水清见底，照我白发生。年华若流水，一去无回停。悠悠百年内，吾道终何成！”（同上书，697页）时光易逝，年华如水，此时王阳明已年近不惑，人生的波折，使他华发早生。尽管对“第一等事”的沉思已达到了一种新的境界，但如何将其化为一种普遍的信念，依然是一个尚待努力的问题。也正是基于这种忧思，王阳明一再勉励弟子和友人，以求道秉道为贵：“嗟我二三子，吾道有真趣。”（同上书，700页）“所贵明哲士，秉道非苟全。”（同上书，701页）阳明终究非渊明，渊明可以在“采菊东篱下，悠然见南山”中终其一生，阳明却始终难以忘怀经世行道的理想：“寄语峰头双白鹤，野夫终不久龙场。”（同上书，703页）随着谪徙生涯的终结，王阳明确实不久便告别了龙场，在事（经世事功）与思（哲学沉思）的交融中开始了新的求道与行道过程。