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努尔哈赤势力的发展使明朝统治集团越来越忧惧。早在明万历十六年，辽东巡抚顾养谦就称努尔哈赤为“建州黠酋”
。明万历三十六年明朝礼部在奏文中说：“更闻努尔哈赤与弟速尔哈赤皆多智习兵，信赏必罚，妄自尊大，其志不小。”
万历三十七年明朝内阁首辅叶问高更忧心忡忡地说：“窃念今日边疆之事，惟以建州夷最为可患。”
为了对付这股可怕的势力，明朝统治者从政治、经济、军事等方面使用各种手段，企图阻止事态的进一步恶化。这就更激化了两者的矛盾。后来，遂在万历四十七年发生了著名的萨尔浒之役，并在以后双方的战争中矛盾日渐升级。
万历四十六年，努尔哈赤以“七大恨”誓师，向明朝正式开战。所谓“七大恨”即是：
1.明朝无故杀害努尔哈赤父、祖；2.明朝偏袒叶赫、哈达，欺压建州：3.明朝违反双方划定的范围，强令努尔哈赤抵偿所杀越境人命；4.明朝派军队保卫叶赫，抗拒建州；5.叶赫出于明朝的支持，背弃盟誓，将其“老女”转嫁蒙古；6.明当局逼迫努尔哈赤退出已垦种之柴河、三坌、抚安之地，不许收获庄稼；7.明朝辽东当局派遣守备肖伯芝赴建州，作威作福。
“七大恨”主要反映了满族对明朝统治集团政治压迫和经济剥削的愤恨，是讨伐腐朽明朝的檄文。
四月十四日，努尔哈赤率兵分两路进军，令左翼四旗兵进攻东州、玛哈丹二堡，另一路则命“市夷”五十人（抚顺的商队）先发，他本人亲领右翼四旗兵，潜随其后，直趋抚顺。驻守抚顺之明游击李永芳不战而降，东州、玛哈丹及许多堡寨都为后金攻占。为了扩大影响，努尔哈赤将“七大恨”文交给山东、山西、河南等地来抚顺贸易的商人带回。明广宁总兵张承荫急忙领兵援救抚顺，也被努尔哈赤打得大败，全军覆没，张本人亦阵亡。随之，清河亦为努尔哈赤所攻占。
抚顺、清河失守传到北京之后，明朝野上下，惊惶失措。为了挽回辽东败局，遂命杨镐为辽东经略，集兵进攻努尔哈赤。然而明朝财政困难，兵饷迟迟不能筹齐，直到明万历四十七年二月，始得以预定的兵力出师。杨镐制定了四路进兵方略：
1. 杜松、赵梦麟、王宣等带兵三万人由沈阳出抚顺关，沿浑河左岸，入苏子河河谷，此为左翼中路军；
2. 马林、麻岩等军合叶赫军共约一万五千人，由开原、铁岭方面出三岔口，入苏子河流域，此为左翼北路军；
3. 李如柏、贺世贤领兵二万五千人，沿太子河流域，出清河，从鸦鹘关入兴京老城，此为右翼中路军；
4. 刘
军一万人及朝鲜援军一万人从宽甸出佟家江流域，入兴京老城，此为右翼南路军。
杨镐为四路总指挥，驻沈阳。明军号称四十七万，但实际上，除朝鲜援军外，仅有兵力八万八千五百九十余名。
努尔哈赤获取明军大举进犯的消息之后，对敌情进行了判断和估计。努尔哈赤看穿了明朝声东击西的策略，决定集中兵力打击明之主力——中路军杜松部，而仅以数百兵力抵御明之南路军刘
部。这样努尔哈赤就亲自率领八旗劲旅六万人西向迎敌，双方遂在萨尔浒一带发生了遭遇战。
三月初一，明将杜松等率兵结大营于萨尔浒山冈。当获悉后金兵在界凡修城时，就命两万人留守大营，另外一万兵去进攻界凡。而努尔哈赤根据明军阵形，命代善、皇太极率领两旗兵援界凡，自率六旗攻萨尔浒山明军大营。明兵恃枪炮以攻，出营列阵，天大霾晦，咫尺不能辨，枪炮皆打柳林。后金兵趁机进攻，破其营垒。而努尔哈赤所遣助界凡之兵自山驰下，合力夹击，明军遂大败。主将杜松、王宣和赵梦麟皆阵亡，“明兵死者，漫山遍野，血流成渠，军器与尸冲于浑河者，如解冰旋转而下”。
三月初二，马林所率明军闻知杜松战败的消息后，就据守尚间崖，而潘宗颜军则据斐芬山，龚念遂军屯斡珲鄂漠。努尔哈赤率兵北进，先击溃明军龚念遂部，龚阵亡。随后又攻打尚间崖，明军又大败，副将麻岩等战死，惟总兵马林率部分官兵遁开原。后金军紧跟着又驰往斐芬山，攻潘宗颜军。经过激战，潘军亦全军覆没。
努尔哈赤击败明中路和北路军之后，就回师对付南路刘
军。而刘
此时已率军进至距赫图阿拉仅五十里地方。努尔哈赤只留四千兵抵御李如柏，其余精壮尽数抵宽甸刘
来兵。并派明降兵持杜松令箭，诡言杜松军已得胜深入，诱之速进。刘
因不知明军萨尔浒战败消息，又怕杜松夺取首功，竟自率精锐为前军，先进至阿布达里岗。后金兵分左右翼夹击之，明军大败，刘
力战而死，其余部相继被歼，南路亦败。明经略杨镐闻三路兵败，急檄李如柏回兵，明廷只有这一支军队逃脱了覆灭的命运。
萨尔浒之战，后金在军队数量和武器装备等方面虽处于劣势，但士气高昂，上下团结，八旗官兵浴血奋战；同时努尔哈赤又采取了“凭尔几路来，我只一路去”
的战略，以逸待劳，充分利用有利的地形，终于取得歼灭明军四万五千余人的辉煌胜利。
与之相反，明朝则兵民厌战，将帅不和，士气低落；加之统领作战的杨镐又是个常打败仗的庸才，运用的是分兵合击的战略，致使明军在战场上处于被动挨打的局面，终归为后金各个击破，几至全军覆没的惨败结局。
萨尔浒之战是明清兴亡史上的一次关键性战役。后金的胜利不仅粉碎了明朝封建统治者一举消灭后金的企图，保卫了民族的生存和发展，而且还冲破了明朝辽东防线，使后金军转守为攻，为进占辽沈地区，为统一东北全境奠定了基础。
努尔哈赤在萨尔浒战胜明军后，继续扩大战果，于1619年6月攻破开原，7月占领铁岭。兵锋所至，明军望风溃逃。沈阳、辽阳诸城堡岌岌可危。面对辽东危急状况，明廷起用熊廷弼为辽东经略，以其曾巡按辽东，熟悉边疆事务。熊廷弼日夜兼程出山海关之后，遍阅形势，看到的是人心涣散，逃亡相继，一片混乱的局面。为了稳定军心，他到任后的第五天，就将临阵脱逃的三名明军将领审问处斩。他深知在明朝新败，力量对比不利于明的情况下，不宜对后金采取攻势，而应该专心防守，使努尔哈赤不敢轻易进犯。为此，他采取“坚守进逼”之策，招抚流亡，修缮战具，训练军队，整顿军纪。并把十八万明军分别布置在叆阳、清河、抚顺、柴河、三坌、镇江（今辽宁丹东）等地，固守城池，不轻易和后金军开战，只派小股人马骚扰。这样做的结果，仅一年工夫就稳定了辽东局势，努尔哈赤因此也不敢贸然发动进攻。
但是熊廷弼的这些做法，却遭到明朝一些官员的攻击，说他胆小，不敢出战，因而被迫离职。换上来的是缺乏军事才能的袁应泰。袁“历官精敏强毅”，但“用兵非所长，规画颇疏”
。明朝用这样的人物来与具有卓越军事才能的努尔哈赤对抗，显然是很大的失策。袁应泰任辽东经略后，对熊廷弼的以守为主的策略“多所更易”。在条件不成熟的情况下，甚至还布置对后金的反攻，致使明军的防御体系有所削弱。同时他还轻率地把大批蒙古灾民，安置在辽阳和沈阳城内，使得为数不少的后金“奸细”趁机混入。所有这些均给努尔哈赤以可乘之机。
后金天命六年（明天启元年，1621）努尔哈赤亲自率领大军，“将板木云梯战车顺浑河而下，水陆并进”
，直取沈阳。明朝为了保卫沈阳，设置了坚固的防线，“城外有品坑，内插尖桩，上覆秫秸，以土掩之；又壕一道，于内边竖栅木，近城复有壕二道，阔五丈，深二丈，皆有尖桩；内筑拦马墙一道，间留炮眼，排列战车枪炮”。同时还将大批明军士兵部署在城上守卫。后金大军到达城下后，先用计诱使明朝总兵官贺世贤出城迎战，射杀了他；然后又用楯车攻城，从东北角挖土填壕。城上明军发炮还击；但发炮过多造成炮身过热，装药即喷。后金军趁机渡过壕沟，猛攻东门。在这关键的时刻，混在蒙古灾民中的后金奸细，砍断桥绳，放下吊桥，后金军蜂拥而入，攻占了沈阳城。
但是战斗并没有结束，随之后金军又在沈阳城外和前来援救沈阳的明军一万余人展开了激烈的战斗。面对数万后金军，明军并不畏惧，他们拼死作战，一度使后金军“却而复前，如是者三”，最后虽因寡不敌众而全军覆没，但后金军损失也很大，伤亡了数千人之多。《明史》评论说：“自辽左用兵，将士率望风奔溃，独此以万余人当数万众。虽力绌而覆，时咸壮之。”
沈阳攻克以后，努尔哈赤召集诸王大臣开会决定：“沈阳已拔，敌兵大败，可率大兵，乘势长驱，以取辽阳。”
明朝辽东经略袁应泰得知后金将要进攻辽阳，急忙把奉集、威宁的明军撤到辽阳，以加强防守力量。同时还放太子河水，“引水注濠，沿濠列火器”
设法固守。同年三月十九日努尔哈赤率领大军到达辽阳城外，袁应泰随即督明军出城五里迎战。双方经过一番激烈的交锋后，明军败退，后金军追击六十里，至鞍山始回。第二天，后金军分兵两路，其左翼兵掘城西闸以泄濠水，其右翼兵囊土运石堵塞城东水口。明军三万人亦出东门安营，连续向后金军施放枪炮。后来水口被堵，城壕逐渐干涸，后金军遂乘势渡过濠沟，明军阵脚动摇，败归城内，与此同时，后金右翼兵也冒着明军密集的炮火，登上西城城墙，占据两角楼。明军并不气馁，当天晚上，他们举起火把与后金军一直鏖战到天亮。三月二十一日，后金军发动了更为猛烈的攻势，袁应泰亦督率明军苦战，但终归失败。袁应泰自杀，辽阳失守。后金军随之席卷辽河以东，海州、盖州、金州、复州和耀州等七十余城都被占领。
努尔哈赤于是召集群臣商议迁都辽阳。诸王大臣都说应回旧都，而努尔哈赤却说：“若我兵还，辽阳必复固守，凡城堡之民逃散于山谷者俱遗之矣。弃所得之疆土而还国，必复烦征讨，目此处乃大明、朝鲜、蒙古三国之中要地也，可居天与之地。”
于是，后金就从萨尔浒城迁都到辽阳。这件事充分反映努尔哈赤的进取精神。他并不满足攻占沈阳和辽阳的胜利，也不是出外抢掠一番就跑回老家的眼光短浅之辈。他要把辽沈地区变为继续进攻明朝的基地和桥头堡。
沈阳、辽阳相继失守使明朝大为震动，于是又重新起用熊廷弼为辽东经略，同时任命王化贞为广宁巡抚，以收拾辽东残局。可是熊、王二人从一开始就发生矛盾。熊廷弼倡三方布置策：集中兵力于广宁，对付强敌；而于登莱、天津则建立水师，扰乱辽东半岛沿岸；经略驻山海关，指挥全局。其策略的中心仍是以守为攻。而王化贞则大言轻敌，一意进攻，且分兵屯守辽河，处处和熊廷弼唱反调。熊的职位虽在王化贞之上，可是熊仅有兵四千，而王却拥军十余万。明朝中央政府对于攻与守亦采取模棱两可态度，举棋不定。
善于捕捉战机的努尔哈赤，遂在后金天命七年（明天启二年，1622）率领大军渡过辽河，进攻辽西。后金军首先围攻西平。王化贞听从其亲信孙得功的计谋，大发广宁明军前往救援。而双方甫一交锋，明军就溃败下来。而孙得功竟阴为内应，逃回广宁后大呼后金军已到，城内军民惊惶失措，四处逃奔。王化贞也狼狈而逃，与熊廷弼同退入山海关。广宁遂为后金所攻陷，其他城堡不战而降者四十余处。
努尔哈赤又集议从辽阳迁都沈阳，诸王大臣都反对，努尔哈赤说：“沈阳四通八达之处，西征大明，从都儿鼻渡辽河，路直且近；北征蒙古，二三日可至；南征朝鲜，自清河路可进，沈阳浑河通苏子河，于苏子河源头处伐木顺流而下，伐木不可胜用，出游打猎，山近兽多，且河中之利亦可兼收矣。吾筹虑已定，故欲迁都，汝等何故不从？”
于是迁都沈阳。这也为后金入主中原打下了坚固的基础。
努尔哈赤进占辽沈，取代明朝成为辽河东西广大地区的统治者以后，为了满足满洲贵族的财富欲望，对汉族民众实行了民族歧视和压迫的政策。
第一，抢掠财物，屠杀汉人。天命三年努尔哈赤攻取抚顺时将所得“人畜三十万散给众军”
。第二年六月陷开原，“屠杀人民亡虑六七万口，子女财帛之抢来者，连络五、六日”
。天命十年（1625）十月，努尔哈赤还下令杀戮汉族知识分子，史载“太祖令察出明绅衿尽行处死，谓种种可恶皆在此辈，遂悉诛之”。
第二，大批迁徙汉民。努尔哈赤为了巩固满洲贵族的统治，防止汉人反抗，多次强迫汉人迁徙。后金天命六年他下令将镇江、宽甸、叆河、汤山、镇东、镇西和新城等地的汉民迁往萨尔浒
。第二年又把广宁等九卫汉民迁往辽东。锦州二卫迁往辽阳，右屯卫迁往金州、复州，义州二卫迁往盖州、威宁营，广宁四卫迁往沈阳、蒲河和奉集堡
。汉民不愿前往，努尔哈赤竟派军镇压，仅大贝勒代善在义州就杀死三千人
。强迫迁徙不仅使汉民流离失所，妻离子散，而且造成田园荒芜赤地千里的悲惨景象。
第三，强迫汉人与满人合村生活。为了安插大量进入辽沈地区的满人，努尔哈赤下令满人与汉人在村屯同住
。于是不少满人遂利用其战胜者的优越地位，对汉人备加欺辱。诸如抢占汉人的田地和财物，侮辱汉人妻女等等事情屡有发生，对汉族民众扰害甚大。
努尔哈赤错误的政策使辽沈地区的民族矛盾和阶级矛盾异常激化，反抗后金的斗争此伏彼起。
逃亡是汉民斗争的重要方式，他们为摆脱后金贵族的控制和奴役，纷纷逃亡。天启二年（1622）广宁被后金攻占后，据明人记载，辽民逃入山海关的有二百八十万人
。这个数字虽系夸大，但也可看出逃民之多。天启五年（1625），逃民甚多，社会秩序混乱，迫使努尔哈赤不得不在城门上安置云板、铜锣、鼓，并规定若有逃人出城内，要敲铜锣
，以便遣军追捕。
投毒也是辽民斗争的手段。他们有的将毒药投入八旗官兵用的吃水井内；有的将毒药撒在猪肉、蔬菜和鸡鸭等食品中，卖给满族官员和士兵。天命六年五月，努尔哈赤到海州视察，在衙门举行宴会时，有八个汉人向井中投毒，企图毒死努尔哈赤，但被发觉。
由于中毒的不少，努尔哈赤只得下令各庄主必须将自己的名字刻在石头或木头上，立在店前，八旗官兵买食物时要记住店主姓名，以便中毒后容易追查。
暴动和起义是汉民斗争的更为激烈的方式。天命六年七月，镇江民众配合明将毛文龙的军队举行起义，一举抓获驻守该地的后金游击佟养真父子和随从六十余人。汤站、险山民众也起而暴动，捉拿了该城的后金官员。天命八年（1623）复州城一万多民众揭竿而起，英勇地抗击后金军队，失败后几乎全部被杀
。据《满文老档》不完全的记载，从1621—1626六年期间，较大的起义多达数十次，涉及地区有辽阳、海州、鞍山、耀州、盖州、复州、岫岩、叆河、新城、镇江、清河和抚顺等地，基本上遍及后金的全部辖区。
辽东汉民的英勇斗争沉重地打击了后金的统治，使努尔哈赤在1622年攻占广宁后，不得不集中力量巩固内部，从而在一段时期内无力对明发动新的进攻，明朝得以从容整顿辽东防线。
广宁的失守对明朝的震动很大，它不仅宣告明朝对辽河以西地区的控制权的丧失，而且意味着关外最后一道防线——山海关也将直接暴露在后金军面前。面临如此危急的形势，明朝统治集团内部对如何有效地保卫山海关，遏制后金军攻势产生了分歧。以代替熊廷弼出任辽东经略的王在晋为代表的一些官员，主张专力防守山海关，放弃关外，在距关八里地的八里铺修筑城池，置兵四万防守。而兵部主事袁崇焕等部分官员则反对王在晋的重兵守护八里铺的意见，主张坚守宁远（今辽宁兴城）。袁崇焕，字元素，广西藤县人
。他曾任邵武知县，知兵有谋略，勇气过人。天启二年正月，任兵部职方主事。广宁师溃，袁崇焕单骑出关，遍阅形势。回京上报朝廷说：“予我军马钱谷，我一人足守此。”
明廷遂擢其为佥事，使监军关外；并发帑金二十万，以招集散亡。袁崇焕坚守宁远的主张受到大学士孙承宗的赞许。不久，孙承宗代替王在晋经略辽东，倾全力布置宁远的防御，并以觉华岛（在宁远西南海中）作为贮积粮饷的地方。天启三年（1623）孙承宗见祖大寿筑的宁远城墙不合规格，命袁崇焕重加修筑。第二年宁远城建成。此城高三丈二尺，雉高六尺，址广三丈，上二丈四尺，异常高大坚固。同时，其“四角台皆照西洋法改之，形如长爪，以自相救”
。这种敌台三面突出于城外，火炮可三面施放，能给敌方造成严重的杀伤。在袁崇焕的苦心经营下，宁远屹然为明之关外重镇。天启五年，孙承宗又遣将分据锦州、松山、杏山、右屯及大小凌河等地，并修缮了城郭。自此，复关外地二百里，明之宁锦防线形成，成为努尔哈赤向关内进犯的巨大障碍。不过，同年九月，孙承宗因受魏忠贤的排挤，被迫去职。代之者是毫无才干和胆小如鼠的高第。他畏敌如虎，竟然尽撤锦州、右屯、大小凌河及松山和杏山的守军入关，委弃米粟十余万。他还欲撤宁远、前屯二城守军。袁崇焕誓死不去，坚守宁远。努尔哈赤见明经略易人，形势变化，以为有机可趁，遂决定发兵进攻。
后金天命十一年（明天启六年，1626）正月，努尔哈赤率兵十三万征明，连下锦州、松山、大小凌河、杏山、连山和塔山等七城，进而围攻宁远城，致书袁崇焕要他投降。在大兵压境，外无援兵的紧急关头，袁崇焕毫不畏惧，他和总兵满桂、参将祖大寿婴城固守，刺血誓师。他们把城外民众迁入城内，所遗住房全部烧毁，坚壁清野以待后金军。努尔哈赤见袁崇焕不降，便指挥军队猛攻宁远，但明军“枪炮药罐雷石齐下，死战不退”
。袁崇焕还令福建士兵施放红夷大炮，击毙不少后金士兵。后金军连续攻城两日，都不能得手，只得解围而去。宁远之战是明金交战以来，明军所获得的第一次大胜仗。它遏止了后金对关内的进攻，挫伤了他们的锐气，稳固了明朝宁锦防线。从此，明朝和后金在宁远、锦州一带形成了长期对峙的局面。
宁远之役的失利使努尔哈赤很是恼怒，“帝（指努尔哈赤）自25岁征战以来，战无不胜，攻无不克，惟宁远一城不下，遂大怀忿恨而回”
。他回到沈阳以后，心情仍然很是不好。其间，他虽曾一度出征蒙古喀尔喀巴林部，并取得胜利，但还是不能把他从沮丧中解脱出来，在这种情况下，他痈疽突发，疗养治疗均无效，于天命十一年八月在离沈阳四十里的叆鸡堡死去，时年68岁。
努尔哈赤是满族杰出的政治家和军事家。他顺应历史发展的趋势，利用广大民众的力量，结束了女真内部分裂混乱的状况，实现了各部的统一，促进了满族共同体的形成；同时，他采取许多措施发展满族的经济和文化，为满族的发展和进步作出了贡献；他基本上统一了我国的东北地区，为加强汉族和满族等各族人民间的经济政治联系提供了有利的条件。当然，作为一个属于剥削阶级的政治人物，他不可能不对人民进行压迫和剥削，在解决民族矛盾中，也有其不可避免的局限性。但从总体看，他确实是中华民族历史上有杰出贡献的政治家和军事家。