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柯氏弃儒从医，对于古代诗文造诣极深，文献载其“好学博闻”，“好为古文辞，又工于诗文”，从《伤寒来苏集》看，其文笔淋漓酣畅，纵横自如，旁征博引，富有文采，注重对仗排比，节奏感强。大有“沛然莫能御之”之势，颇有孟子“好辩”之风。且其治学严谨，态度客观，他曾说：“胸中有万卷书，笔底无半点尘者，始可著书。胸中无半点尘，目中无半点尘者，才许作古书注疏。”要求不要存偏见，不要把自己的意识强加于古人，以为古人必然如是。他认为，《伤寒论》“著书者往矣，其间几经兵燹，几番播迁，几次增删，几许抄刻，亥豕者有之，杂伪者有之，脱落者有之，错简者有之。如注疏者着眼，则古人之隐旨明、尘句新；注疏者失眼，非依样葫芦，则另寻枝叶，鱼目溷珠，碔砆胜玉矣”。柯氏鉴于《伤寒论》是中医学的经典著作，由于年代久远，并且先后有多次变乱，虽经王叔和编次，而脱落、错简的现象，仍然严重存在。其中不但有许多王叔和的附会文章，而且还有不少是后世夹杂的词句，已非仲景原著。历代注家往往依样葫芦，随文敷衍，或者断章取义，曲解原意，或者另寻枝叶，自鸣一得，以致“彼此矛盾，黑白不辨”，给后学带来许多困难，因而重新加以校正和注疏。他对《伤寒论》逐条细勘，逐句研读，参考先后条文，体会全论精神，摒弃个人主观成见，进行客观分析研究，将讹字、衍文、脱落和错简进行修正。他的校正与注疏经后来的许多临床事实证明是正确的。如《伤寒论》176条云：“伤寒脉浮滑，此表有热，里有寒，白虎汤主之。”其中表里二字互差。柯氏直接将“表有热，里有寒”改成“表有热，里有邪”。里有热才能以白虎汤主之，其见符合临床实际。《伤寒论》麻杏石甘汤证二条，即63条：“发汗后，不可更行桂枝汤，汗出而喘，无大热者，可与麻黄杏仁甘草石膏汤。”162条与此同，只有“下后”二字之别，柯氏对此注释说：“二条无字，旧本讹在大热上，前辈因循不改，随文衍义，为后学之迷途。”他索性将原文“汗出而喘，无大热者”改为“无汗而喘，大热者”，无汗热不得泄，自然大热。可见柯氏此改符合临床实际。同时他认为本方为“大青龙汤之变局，白虎汤之先着矣”，大青龙汤证为表寒重、里热轻之疾，“用麻黄发汗于外，石膏以清胃火，其麻黄用量应倍于石膏”。麻杏甘石汤证则为表寒轻、里热重之疾，故方中“石膏用量应倍于麻黄，以除内外之实热”。二方证皆系表寒里热之疾，因其寒热程度不同，方中麻黄、石膏用量比例也不同，所以称麻杏甘石汤证为大青龙汤方证之变局。白虎汤证系阳明经热盛之证，所以称麻杏甘石汤证为白虎汤之先着也。三方皆配用石膏，石膏为清火之重剂，故柯琴在方论中写到：“青龙以无汗烦躁，得姜桂以宣卫外之阳也。白虎以有汗烦渴，须粳米以存胃中之液也。此（白虎汤）但热无寒，故不用姜桂；（青龙）喘不在胃而在肺，故不用粳米。”从方证及药量变化阐述了青龙、麻杏甘石、白虎三方之对比，突出了各方的辨证要点，真可谓锱铢不爽。
柯氏谙熟经典，对《内经》《伤寒论》均有深入研究，他认为“仲景治法，悉本《内经》，先圣后圣，其揆一也”。所以在对仲景原著整理校订过程中，注疏立论的基础始终不离《内经》法度。他运用《内经》的辩证思想，论阴必及阳，论脏必及腑，论脉必及病证。凡原文之简略部分，多能探幽发微，加以充实提高；在辨证论治方面，印证经义以说明问题。如他引《内经》之文解释仲景治法云：“按岐伯曰：调治之方，必别阴阳。阳病治阴，阴病治阳。定其中外，各守其乡。外者外治，内者内治。从外之内者，治其外。从内之外者，调其内。从内之外而盛于外者，先调其内，后治其外。从外之内而盛于内者，先治其外，后调其内。中外不相及，则治主病。微者调之，其次平之，盛者夺之，寒热温凉，衰之以属，随其攸利，此大法也。仲景论所称发热恶寒发于阳，无热恶寒发于阴者，是阴阳之别也。阳病用白虎承气以存阴，阴病以附子吴萸以扶阳。外者用麻桂以治表，内者用硝黄以治里。其于表里虚实，表热里寒，发表和表，攻里救里，病有浅深，治有次第，方有轻重，是以定其中外，各守其乡也。……中外不相及，是病在半表半里，大小柴胡汤治主病也。此即所谓微者调之。其次平之，用白虎、栀豉、小承气之类。盛者夺之，大承气、陷胸、抵当之类矣。所云观其脉症，知犯所逆，以法治之，则寒热温凉，衰之以属，随其攸利之谓也。”诸如此类，在柯氏书中随处可见，用《内经》理论阐发六经分证与定位，辨识脉证和阴阳的关系，分析伤寒与温病的异同等，可谓善执《内经》之义，发扬仲景学理的大医家。
柯氏对仲景学说的最大贡献在于结合临床实际，继承创新。他认为：“《伤寒论》一书，经叔和编次，已非仲景之书，仲景之文遗失者多，叔和之文附会者亦多矣。”后经方中行、喻嘉言各为更定，距仲景原旨就更加遥远了。他反对方、喻“三百九十七法”之说，指出“三百九十七法之言，既不见于仲景之序文，又不见于叔和之序列……其不足取信，王安道已辨之矣。而继起者，拘琐琐于数目，即丝毫不差，亦何补于古人，何功于后学哉。”他更不同意“三纲鼎立”之说，认为那是“埋没仲景心法”。在他看来，已没有可能恢复《伤寒论》的旧貌，所以错简重订派的编次，不过“种种蛇足”而已。同时也反对维护旧论派“不敢增减一字，移换一节”的主张。他认为《伤寒论》的精神实质是辨证论治，不管是仲景旧论或叔和纂集，只要符合辨证论治精神，其真伪就不是主要的。他立志重编，认定仲景有太阳证、桂枝证、柴胡证等，必然是按方证为主进行辨证论治的。于是，他大胆提出以方类证、以方名证、方不拘经、汇集诸论、各以类从的方法，对《伤寒论》条文方证重新编次。他自己也承认：“虽非仲景编次，或不失仲景心法。”其具体做法，在《伤寒论注·凡例》中说得非常明白：“起手先立总纲一篇，令人开卷便知伤寒家脉症得失之大局矣。”接着又言：“每经各立总纲一篇，读此便知本经之脉症大略矣。每篇各标一证为题，看题便知此方之脉症治法矣。是编以证为主，各以类从，其证是某经所重者，分列某经，如桂枝、麻黄等证立太阳，栀子、承气等证列阳明之类。”柯氏在《伤寒论注》一书中共立三十八证，其中三十三证是以方命证。可见柯氏的整编的动机与目的是从临床实际出发，力致突出仲景心法，通过整编借以揭示贯穿《伤寒论》全书始终的辨证论治这一中心命题的基本规律，展现张仲景丰富多彩而又科学实用的一整套临床学术思想，方便后学者系统掌握与临床应用，成为伤寒学派中“辨证论治派”中的代表人物，影响深远。在对《伤寒论》整理注疏基础上，柯氏还创造性地提出了许多学术观点，如“全论大法”“六经正义”“三阴合并”“制方大法”等，既独树一帜，又恰合临床实用，为后世临床医家所推崇。