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李时珍（1518—1593）的《本草纲目》著于嘉靖三十一年（1552），经过三次大的改动，脱稿于万历六年（1578）。1590年，南京藏书家、出版家胡承龙开始刻印《本草纲目》，1596年，金陵版《本草纲目》面世。《本草纲目》收录了41种本草图书。
李时珍极其推崇张元素的药物归经理论，而且将张元素所撰《脏腑标本寒热虚实用药式》收入《本草纲目》之中，对于运用运气学说指导断病、药物采收和组方用药很有价值。其认为“辨药性之气味阴阳、厚薄、升降浮沉、补泻、六气、十二经及随证用药之法，立为主治秘诀心法要旨，谓之《珍珠囊》，大扬医理，《灵》《素》之下，一人而已！”其在继承的基础上有所创新，如药物同归一经，有归某经气分、某经血分之分。药物虽各归其经，方剂力大效宏，但补泻在物亦在人，药物能通过人为改造而达到治疗目的，如《本草纲目》言“酸咸无升，甘辛无降，寒无浮，热无沉，其性然也。而升者引之以咸寒，则沉而直达下焦，沉者引之以酒，则浮而上至巅顶。是升降在物亦在人也”。其还应用归经学说阐发药物功效，鉴别药物功能，指导处方用药，阐发方剂配伍规则，使归经理论用途更为广泛。
《本草纲目·卷一·序例上》中分列了“采药分六气岁物”“四时用药例”和“五运六淫用药式”等章节，转述了五运六气对于采药及用药方面的认识。李时珍在“采药分六气岁物”中转述运气学说相关内容，主要讨论了药物采集的运气时机。如“厥阴司天为风化，司地为酸化，清毒不生……谨候气宜，无失病机，司岁备物，则无遗主矣。岁物者，天地之专精也。非司岁物，则气散质同而异等也”。因而认为，“岁物”为逢运气之岁而生长的药物，厥阴司天之年为巳亥之年，六气之中风气主令，酸味主化，所以气味清之类的药物气散质异；少阴司天为子午之年，六气之中热气主令，苦味主化，所以气味寒之类的药物气散质异；太阴司天为丑未之年，六气之中湿气主令，甘味主化，所以气味燥之类的药物气散质异；少阳司天为寅申之年，六气之中火气主令，苦味主化，所以气味寒之类的药物气散质异；太阳司天为辰戌之年，六气之中寒气主令，咸味主化，所以气味热之类的药物气散质异。因此，药工在采集药物时，就不宜在气散质异的“毒”气不生的年份，而要在司天司地所生的年份内，采收药物味正专精之品；五运有余，主乎太过，则药物专精之气充足，五运不及，主乎不足，则药物专精之气亏缺，专精之气充足者肥壮有力，气味纯正，专精之气亏缺者形同力薄，故而，药物气味有厚薄，性用有躁静，治保有多少，力化有深浅。
李时珍认为用药必先岁气，因时制宜。其在“四时用药例”中言：“经云：必先岁气，毋伐天和。又曰：升降浮沉则顺之，寒热温凉则逆之。故春月宜加辛温之药、薄荷荆芥之类，以顺春生之气。夏月宜加辛热之药、香薷生姜之类，以顺夏浮之气。长夏宜加甘苦辛温之药、人参白术苍术黄柏之类，以顺化成之气。秋月宜加酸温之药、芍药乌梅之类，以顺秋降之气。冬月宜加苦寒之药、黄芩知母之类，以顺冬沉之气，所谓顺时气而养天和也。”同时，还指出要顺应四时养护五脏之气，如云：“春省酸增甘以养脾气，夏省苦增辛以养肺气，长夏省甘增咸以养肾气，秋省辛增酸以养肝气。此则既不伐天和而又防其太过，所以体天地之大德也。”
李时珍在“五运六淫用药式”中论述运气用药大法时认为，对于司天司地两部分，司天所言是六淫所胜，司地所言是六淫于内，根据药物气味的生克制化来讲六淫之所偏弊。其云：“司天主上半年，天气司之，故六淫谓之所胜，上淫于下也，故曰平之。司地主下半年，地气司之，故六淫谓之于内，外淫于内也。故曰治之。当其时而反得胜己之气者，谓之反胜。六气之胜，何以征之，燥甚则地泥，寒胜则地裂，火胜则地涸是也。其六气胜复主客，证治病机甚详，见《素问·至真要大论》，文多不载。”李氏对于运气用药还多有发挥，如对于“阳明司天，燥淫所胜，平以苦温，佐以酸辛，以苦下之”的注解为“制燥之法，以苦温，宜下必以苦，宜补必以酸，宜泻必以辛”，就很有见地。燥分为二，一为温燥，一为凉燥。其温燥不得治以温，其凉燥不得治以苦。但燥之为病，煎熬津液，干皲皱裂，上以伤肺，故治上救肺必以辛；中以伤胃，故治中养阴必以酸；下以伤肠，故通下利便必以苦，辛甘发散，酸甘养阴，苦寒通下，均为用其性而制其过，养其脏而润其燥，据其住而使其法。
《本草纲目·草部·第十七卷·附子》曰：“乌附毒药，非危病不用，而补药中少加引导，其功甚捷。有人才服钱匕，即发燥不堪，而昔人补剂用为常药，岂古今运气不同耶？荆府都昌王，体瘦而冷，无他病，日以附子煎汤饮，兼嚼硫黄，如此数岁。蕲州卫张百户，平生服鹿茸、附子药，至八十余，康健倍常。宋张杲《医说》载：‘赵知府耽酒色，每日兼干姜熟附汤吞硫黄金液丹百粒，乃能健啖，否则倦弱不支，寿至九十。他人服一粒即为害。’若此数人，皆其脏腑禀赋之偏，服之有益无害，不可以常理概论也。又《琐碎录》言：‘滑台风土极寒，民啖附子如啖芋栗。’此则地气使然尔。”附子辛甘大热，燥烈迅发，走而不守，温通开散，无所不到，能通行十二经，峻补下焦元阳，逐在里之寒湿，散在表之风寒，为回阳救逆之第一药。但其治疗量与中毒量，取决于五运六气之司天在泉，以及个体差异非常大，而个体差异即缘于人出生时的运气格局。李时珍虽然只说到流年运气一个因素，但反复强调个体差异，按照中医运气体质论的观点，实际上就是人出生时的运气体质。
明·杨崇魁于万历十三年（1602）著《本草真诠》二卷六集，上卷第一集讨论的就是五运六气力化的问题。主要汇集《素问》七篇大论内容，加以分类整理，并附运气图，较《素问》更加系统。下卷第一集首列诸品药性阴阳论，汇集了《素问》对药物气味厚薄、升降沉浮等阴阳属性的论述，又分温热寒凉平五类，论其性味归经。第三集论述金元医家著述，如水火分治歌、五脏苦欲补泻药味、用药升降沉浮补泻法、标本阴阳论、五方之正气味，等等，皆在运气框架之下力化、气化。如其中的五运六气图13幅，即十干纪运之图、阳年太过主胜客负图、阴年不及主负客胜图、地支六气之图、子午年司天客气加主气图、丑未年司天客气加主气图、寅申年司天客气加主气图、卯酉年司天客气加主气图、辰戌年司天客气加主气图、巳亥年司天客气加主气图、六十年五运六气加临之图、运气加临脉候寸尺不应之图、五运六气主病加临转移之图等。
清·郭佩兰（字章宜）撰著《本草汇》十八卷，补遗一卷，书成于清顺治十二年（1655），刊于康熙五年（1666）。其中卷四是脏腑虚实标本用药式及五运六淫用药等。清·顾元交（字焉文）编撰《本草汇笺》十卷，附图一卷，成书于顺治十七年（1660）。本书首列药图六十六幅，集五运六气及药学总论十五条，载药三百八十一种。清·赵酉樵编著《撷芳要录》四卷，书成于清嘉庆二十三年（1818），卷首为天运岁序部，载冬至夏至谚语、群芳谱节录、往哲芳踪、天之四气四变、五运六气占候等，正文载药三百三十四种。清·陈立观撰著《本草注可》五卷，成书年代不详，卷首列药性宗义、司天在泉胜复补泻表、五脏苦欲补泻表，等等。清·光绪四年戊寅（1878）汪致尧节抄本《药性赋》中有1幅脏腑虚实用药法则图，以揭示脏腑用药规律。明刻本《本草约言》《药性本草》中均各有1幅相同的天地六位脏象之图，明末刻本《山公医旨》中有五脏外发见之图、五脏外应之图2幅，皆是关于藏象理论的文字图。抄本《药书摘要》中有1幅本于朱丹溪的李士材六气分合六部时日诊候之图。
