3.1 肿瘤的精准医疗

2018年9月，世界卫生组织（WHO）国际癌症研究机构（IARC）发布最新报告称，全世界罹患癌症的人数正在“迅速增长”，仅2018年一年就新增1810万病例，死亡人数高达960万。其中亚洲是癌症重灾区，肺癌、乳腺癌和结肠直肠癌则是罹患人数最多的癌症。国家癌症中心也在2018年2月发布了我国最新癌症数据（实际是2014年的数据），我国恶性肿瘤全年新发病例数380.4万例，代表着平均一分钟有七八个人患癌。特别触目惊心的是，我国癌症的发病率为每10万人278.07人，远远高于国际标准的186.53人。

肿瘤的防控和有效治疗无疑已经成为我国医疗健康领域重点关注的头等大事。为什么肿瘤会如此“凶猛”？如何看待精准医疗和肿瘤的关系？如何在肿瘤防治中发挥精准医疗的作用？我们又面临着什么样的机遇和挑战？

3.1.1 肿瘤是一种基因病

细胞是人体结构和功能的基本单位。一个健康的生命体可以看作是一个运作有序的“社会”，作为这一“社会”中的成员，每一个细胞都有精细的分工合作，并遵守“社会规范”，有序地进行增殖，维持正常的生命功能。在这些细胞活动过程中，基因充当着指挥官的角色，它们在细胞的增殖中代代相传。一旦基因发生某些突变，给细胞发出错误的指令，细胞就不再遵守“社会规范”，其中一部分细胞开始抵抗死亡，进行持续生长和无限增殖，并在增殖中把突变基因传递给新的细胞，如此恶性循环，最终这些携带突变基因的细胞形成了肿瘤。肿瘤分为良性和恶性，其中恶性肿瘤就是我们俗称的“癌症”。

按照突变的来源，基因突变可以分为“胚系突变”和“体系突变”两种。胚系突变又称为生殖细胞突变，是来源于精子或卵细胞等生殖细胞的突变，因此通常胚系突变存在于子女的所有细胞中。而个体出生后由致癌物质（如吸烟、紫外线）等环境因素导致细胞的DNA损伤，引起获得性的基因突变，称为体系突变。

1971年，艾尔弗雷德·G.克努森（Alfred G.Knudson）提出“二次打击”学说（Two-Hit hypothesis），认为肿瘤的发生是细胞中DNA突变累积的结果。人体细胞中的染色体是基因的载体，每个细胞中有22对常染色体和2条性染色体，基因在每对常染色体上是成对排列的，互为“等位基因”。对于家族遗传性肿瘤病例，由于胚细胞中已有一个基因突变，出生后该突变基因的等位基因若再次发生体系突变，即可形成肿瘤。而对于散发性肿瘤病例，细胞中原本没有该基因的突变，因而出生后需经过两次体系突变才能形成肿瘤。由于外界环境因素造成的体系突变是小概率事件，而家族遗传性病例将胚系突变传递给后代的概率为50%，因此遗传性肿瘤的发病年龄通常较早，胚系突变携带者相对更容易患病。

经过科学家的不断探索，各种癌基因以及不同类型的基因突变被陆续发现。21世纪以来，随着分子生物学的发展以及癌症基因组计划的推进，我们对癌症基因突变的方式和原因有了更深入的了解。肿瘤本质上是一种“基因病”，这一点已逐渐成为全人类的共识。

一般来说，肿瘤细胞比正常细胞具有更多的基因变异，但每个人的基因变异是独一无二的，是各种偶然因素结合的产物。这些变异既可以是肿瘤发生的原因，也可以成为肿瘤发生的结果。随着肿瘤的生长，肿瘤细胞的形成和分化、原始细胞的表观遗传状态、病原体侵入及炎症等均会导致细胞的变异。即使在同一肿瘤中，不同位置的肿瘤细胞的变异也各有不同，这就形成了所谓的“肿瘤异质性”。所以说，肿瘤是极其复杂的。也正因为如此，我们需要在分子层面精准地把握肿瘤的特点，针对性地设计治疗方案，才有可能攻克肿瘤。

3.1.2 精准医疗在肿瘤领域的应用

随着基因组测序技术的快速进步和测序成本的大幅下降，基因测序逐渐走入临床应用。精准医疗顺应生物信息技术和大数据的交叉应用而发展起来，正在超越传统循证医疗模式，成为未来医疗产业发展的新趋势。

传统循证医疗是以临床医生主观经验和循证医学为基础，对具有相同症状的患者采取相同的防治策略。其不足之处在于，接受治疗后每位患者的疗效和不良反应大不相同，同时也会造成医疗资源的极大浪费。对于肿瘤这种具有高度多样性的基因病，运用传统医疗模式远不能满足多数患者的医疗需求。在此背景下，针对肿瘤的精准医疗应运而生。它以患者临床信息和人群大数据为基础，借助基因组学等检测技术精确找到每位患者的肿瘤变异信息，利用生物标志物对肿瘤类型进行细分，制定个体化的防治策略，以最小的医源性损害、最低的医疗资源耗费，获得最大化的医疗效益（表3-1）。随着研究者们对肿瘤的多组学数据的不断挖掘和相关研究的不断深入，越来越多的肿瘤标志物会被发现，越来越多的临床药物和个性化治疗方案将被开发出来，精准医疗在肿瘤治疗领域的应用前景不可估量。

精准医疗，其重点在于“精准”，本质在于数据驱动下的医疗个性化。对于同一肿瘤类型，可针对不同患者采取个性化的预防和治疗策略；对于同一患者，基于对生物标志物的动态监测，又可实时掌握癌症治疗过程中（包括预后）的病情进展。从遗传性肿瘤的精准预防，到肿瘤的精准诊断和治疗，再到肿瘤治疗进展及复发的精准监控，精准医疗的应用贯穿了肿瘤临床实践的全过程。

· 肿瘤的精准预防

肿瘤的精准预防以组学研究为基础。例如，利用基因检测技术对可能携带易感基因的高危人群进行筛查，评估肿瘤发病风险，从而采取针对性的预防策略。

谈到基于基因检测预防肿瘤，不得不提一提美国好莱坞著名影星安吉丽娜·朱莉的经典病例。朱莉有明确的乳腺癌和卵巢癌家族史，而她本人也检出了遗传性乳腺癌 卵巢癌综合征相关基因BRCA1的胚系突变。在尚未检出有肿瘤病灶的情况下，她就选择了接受双侧乳腺切除手术以及卵巢和输卵管的预防性切除术。这一新闻一度掀起了公众对“遗传性肿瘤”的关注热潮。

遗传性肿瘤是指由特定致病基因突变导致并具有家族聚集性的肿瘤类型，约占所有肿瘤的5%～10%。目前研究者已发现超过50种遗传性肿瘤相关综合征，近3000个遗传性易感基因，易感基因会不同程度地增加个体患上特定肿瘤的风险（图3-1）。例如，林奇综合征（Lynch Syndrome）又称遗传性非息肉病性大肠癌（Hereditary Non-Polyposis Colorectal Carcinoma，HNPCC），是由MLH1、MSH2、MSH6、PMS2和EPCAM基因的致病胚系突变引起的一种常染色体显性遗传病（致病基因位于常染色体上，且单个等位基因突变即可导致发病的遗传性疾病）。一般人群在70岁以下罹患结肠癌、子宫内膜癌、前列腺癌的风险分别为4.5%、2.7%、11.6%，而林奇综合征患者的对应发病风险则分别可高达82%、60%、30%。

具有癌症家族史或家属携带遗传性肿瘤易感基因的人群，肿瘤易感性比一般人群高，也就是更容易罹患癌症。庆幸的是，目前对于很多遗传性肿瘤相关的主要致病基因已经明确，如遗传性乳腺癌 卵巢癌综合征（BRCA1/2）、PTEN错构瘤综合征（PTEN基因）等。通过基因测序技术在正常人或者高危人群中对这些致病基因进行检测，就可以提示个体的遗传性肿瘤发病风险。另外，对于肿瘤患者，检测其致病突变是否为胚系突变，也可为家属提供重要的遗传信息。对基因检测结果显示患癌风险高的个体，可通过手术、疫苗、药物等医学干预手段进行提早预防，避免肿瘤发生；或者进行定期监测，以便在肿瘤发生的早期就加以发现并进行干预。

除遗传性肿瘤外，环境致癌因素导致基因的体系突变，也会增加特定肿瘤的发病风险。针对暴露于相应高危因素（例如吸烟、过度饮酒、HPV病毒感染）的人群，我们可以针对性地分别进行肺癌、肝癌、宫颈癌的相关风险基因筛查，从而大幅提高癌症高危人群的检出率，使对于个体疾病预测的窗口期提前，帮助他们尽早采取预防措施。

此外，肿瘤的二级预防也不容忽视（二级预防即临床前预防，其目标是防止初发疾病的发展，针对癌症症状做到“早发现、早诊断、早治疗”）。肿瘤有一个特别明显的特点值得我们重视，那就是它的治疗效果与被发现、确诊的时间有关，不同时间确诊后治疗（手术为主）会有着截然不同的5年生存率。例如大肠癌的5年生存率在最早期（第I期）为95%，而到了晚期（第IV期）则仅有25%，甚至更低（表3-2）。对致病基因的筛查能够指导患者及早就诊。另外，利用液体活检技术检测血液中是否有肿瘤标志物，也可在肿瘤早期对患者发出预警，实现肿瘤的早发现、早诊断、早治疗，提高患者的生存率。

在利用医学技术实现“早发现、早诊断、早治疗”上，我们的邻国日本几乎走在了世界的最前沿。日本在癌症筛查、诊断、治疗方面，尤其是癌症的早期发现方面，有很多地方值得学习参考。日本在全国范围内建立的防癌抗癌治疗研究体系，可以发现直径1厘米以下的早期肿瘤或超早期癌症，并在第一时间进行干预治疗。这也是日本人群的平均预期寿命居于全世界前三（女性87.26岁，男性81.09岁，2018年10月日本厚生劳动省公布）的一个重要原因。

癌症如果能够做到早期诊断，将有很高的治愈率，手术后可以作为慢性病治疗甚至“带瘤生存”，病人存活几年甚至十几年也没有问题；如果我们能更早期发现癌症的迹象（例如利用液体活检技术检测灵敏的早期生物标记物），通过早干预、早预防、定期体检等手段，完全可以避免或延缓癌症的发生和发展。

· 肿瘤的精准诊断

肿瘤的精准诊断以人群大数据为基础，利用分子生物学技术，对患者的肿瘤标志物进行检测和分析，从而进行分子分型，并结合患者临床信息、生活环境及个人习惯，做出精确的诊断。它颠覆了以肿瘤组织来源进行分类的传统聚类方式，而是利用分子特征对同一组织来源甚至不同来源的肿瘤进行分类，为实现精准治疗奠定了基础。

我们通常所说的肺癌、肝癌、胃癌……都是根据癌症的组织来源进行分类。但肿瘤是一种复杂的疾病，即使是发生于同一组织、具有相同的病理类型，在分子特征上也存在着多样性，而这些分子层面的多样性决定了抗癌药物疗效的千差万别。根据不同的分子特征对同种组织来源的癌症进行精细分类，为药物的选择和不良反应的控制提供依据，指导“同病异治”，这种精确的诊疗方式可以提高临床治疗效率，减少医疗资源的浪费（图3-2）。

2005年，科学家们启动了癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）项目，经过十余年的时间，收集了33种常见癌症的11000多例病例的基因组学图谱数据，并结合多组学及医学数据等进行综合分析，最终绘制出泛癌症图谱（Pan-Cancer Atlas），堪称“人类癌症研究的谷歌地图”。泛癌症图谱揭示了一种新的肿瘤类型聚类方式——基于分子相似性对肿瘤进行分组，弥补了传统病理学分析在描述肿瘤异质性方面的缺陷。

基于分子特征，研究者们将解剖学上的33种癌症重新划分为28种分子亚型，近2/3的分子亚型都含有不同于解剖学意义上的癌症类别。某一种分子亚型甚至覆盖了传统意义上的25种癌症。因此，不仅同种癌症中具有不同的分子特征，不同癌症间也会有共同的分子特征，这意味着某种癌症类型的特定疗法也可能适用于其他癌种，给临床研究和实践带来了“异病同治”的新思路。据研究者估计，以分子特征为基准，至少会有1/10癌症患者将被重新分类，这些患者可能需要新的治疗方案。

对病人进行靶向药物治疗前要求对肿瘤的分子特征进行鉴定，这推动了一系列伴随诊断（Companion Diagnostics）的问世。随着组学研究和临床试验的进展，微卫星不稳定性（MSI）、肿瘤突变负荷（TMB）、新生抗原负荷（TNB）等多种分子标志物也被发现与免疫治疗的效果相关。以分子分型为基础的精准诊断模式，越来越在新型的肿瘤治疗方法中展现出重要的价值，成为肿瘤精准医疗中不可或缺的一环。

· 肿瘤的精准治疗

肿瘤的精准治疗是基于患者的分子诊断结果和其他临床信息，采用最适合患者的、个性化的方式进行治疗，以实现最优的疗效和最小的不良反应，通常包括外科手术、放疗（放射治疗）、化疗（化学药物治疗）、靶向疗法、免疫疗法等。不过目前在肿瘤的临床治疗中，外科手术、放疗和化疗仍然是3种最主要的癌症治疗方法（常被称为一线治疗）。

手术治疗在中国的肿瘤临床治疗实践中一直占据着主导地位。随着医疗理念和临床实践的改变，医疗模式正在从以疾病和技术为中心转变为以患者为中心，外科手术的质量评价不再单纯追求彻底清除病灶，而逐渐转向“最小创伤侵袭、最大脏器保护和最佳康复疗效”的多维度考量。“精准手术”顺应了这一人性化的理念，将现代化医疗技术（如微创外科手术，包括微波消融、射频消融、腹腔镜手术、手术机器人等）与人工智能、虚拟现实等新兴技术相结合，利用精确量化的术前评估、优化的手术规划、精确的术中导航和完善的术后评估跟踪，大幅提高了手术成功率和术后生存率，实现了临床价值的最大化。

精准放疗强调精确定位，追求“只照肿瘤，不照周围正常组织”的理想效果。根据现有研究，三维适形放射治疗技术（3D-CRT）、调强放射治疗技术（Intensity Modulated Radiation Therapy，IMRT，即要求对辐射野内放疗剂量强度按一定要求进行调节）等精准放射治疗技术，相较于常规放疗能显著延长肺癌患者生存时间，并减少不良反应。

对于化学药物治疗，一直以来化疗药物的强毒性都为医生和患者所关注，化疗药物的使用范围和剂量也因此受限。不同患者使用化疗药物的有效性不一，全球使用化疗药物的肿瘤患者平均应答率仅约30%，这也就意味着全球70%的肿瘤患者服用化疗药物，但没有疗效，还要承担很高的药物毒性风险。因此就化疗而言，非常有必要对患者进行筛选评估，进行个性化的指导用药（图3-3），即精准化疗。利用分子诊断检测患者肿瘤内特定的分子标志物，可评估患者使用化疗药可能存在的临床获益和毒性风险。

靶向治疗是针对肿瘤细胞内已经明确的致癌位点设计治疗药物，使药物可以像装备了导航系统一样，特异性地靶向致癌位点并与之结合，抑制或消灭肿瘤细胞。靶向药物因精准直击肿瘤细胞而不伤害正常细胞，相比化疗药物而言，毒性明显减少。靶向药物的作用方式决定了需以明确特定的基因突变为前提，因此用药前需进行相关基因靶点的检测，以判断患者使用药物的有效性。但是，靶向用药有一个无法回避的问题——耐药性，通常在使用药物后1～2年内出现，这与肿瘤细胞在用药过程中的演化有关，如果不更换治疗策略原靶向药物就会失效，肿瘤就会反弹。肿瘤的耐药性和治愈后的复发是导致肿瘤死亡的最重要原因，破解这两方面的难题已成为当今世界肿瘤疾病的研究热点。制药公司和研究机构也因此不断开发新一代的小分子药物来试图解决耐药性的问题，最为人所知的应该就是针对非小细胞肺癌靶点EGFR的治疗药物，迄今已经发展到了第三代，包括主要针对EGFR基因T790M突变耐药的奥希替尼（AZD9291）和艾维替尼（AC0010）。“魔高一尺，道高一丈”，临床耐药性与抗耐药新一代药物的开发，这一对矛盾相信仍然是未来肿瘤分子靶向治疗中一个绕不开的话题。

近年来，肿瘤的免疫疗法发展迅速，以免疫检查点抑制剂（如PD-1/PDL-1抗体）、基因修饰T细胞（如 CAR-T、TCR-T）为代表的免疫疗法取得了突破性的进展。免疫疗法需要参考患者的肿瘤生物标志物进行选择用药，如肿瘤突变负荷（TMB）、错配修复缺陷（dMMR）等标志物与免疫检查点抑制剂的有效性有关，MDM2等基因的扩增又与该药的加速进展风险有关，因此免疫治疗也需要结合各类分子诊断的结果，对患者进行综合评估，精准地指导治疗方案。

肿瘤精准治疗的方法各有千秋，针对患者的综合情况考虑联合治疗，也可能给患者带来更大的获益。例如，免疫治疗的出现，也为化疗增加了新的用武之地。免疫治疗的原理是调动自身免疫细胞攻击肿瘤，而免疫细胞出动的前提是肿瘤细胞的抗原（antigen）能充分暴露给免疫细胞识别；化疗杀死部分肿瘤细胞后，恰好能使肿瘤细胞的抗原充分暴露出来，从而增强免疫治疗的效果，因此“化疗+免疫治疗”的联合用药方案在临床上可能有不错的疗效。例如，2017年美国FDA就基于临床试验观察到的联合用药下肿瘤的客观缓解率（Objective Response Rate，ORR）以及无进展生存期（Progression Free Survival，PFS）的改善，而批准了默克公司的抗 PD-1免疫治疗药物 KEYTRUDA（Pembrolizumab）联合化疗培美曲塞和卡铂，作为转移性非鳞癌NSCLC患者的一线治疗，无论PD-L1的表达如何。

另一个需要考虑的问题是，某些类型的免疫治疗起效慢，很多患者撑不到起效时点就已死亡，化疗能很好地为免疫治疗赢得时间。因此，以患者的分子诊断结果为依据，将免疫疗法与化疗合理搭配起来，可能为患者制定最合适的个性化治疗方案。目前国内外大量临床试验都证明了免疫治疗联合化疗或靶向治疗的较好疗效，这无疑是未来肿瘤精准治疗领域的一个重要方向。

· 肿瘤的精准监控

肿瘤的精准监测是通过“液体活检”（Liquid Biopsy）技术，即以循环肿瘤DNA（Circulating Tumor DNA，ctDNA）、循环肿瘤细胞（Circulating Tumor Cell，CTC）等为检测对象对患者血液重复取样进行评估，从而对肿瘤治疗的进展或复发进行监测和控制。

传统的肿瘤复发监测手段通常为影像学检查（超声、CT、MRI等），但即使是最灵敏的影像学检查，如PET-CT（正电子发射计算机断层显像）也只能发现大于2毫米的肿瘤，这时肿瘤往往已经发生转移。近几年液体活检技术的出现，打破了传统监测手段的这一局限性，可对肿瘤复发做出提前预警。由于血液检测具有随时取样的优点，可进行实时监测，所以能够对肿瘤的转移做到及早发现，将其扼杀在摇篮中。

此外，对于患者治疗过程中出现的耐药性问题和疾病进展等情况，也可以通过液体活检进行实时的疗效评估，对肿瘤细胞的细微改变进行实时的跟踪监测，以便及时发现和控制，优化治疗方案或更换治疗策略。

3.1.3 肿瘤精准医疗的未来挑战

随着精准医疗在肿瘤领域的快速发展和应用，以被动治疗为主的传统医疗模式将逐渐转向以主动预防为主的精准医疗模式，未来肿瘤将成为一种可防可控的慢性病。但在肿瘤精准医疗的发展过程中，也存在一些亟待解决的问题。

从技术层面上看，随着新技术不断涌现，基因组学、转录组学、表观组学、蛋白质组学和代谢组学等组学研究为我们研究分子标志物提供了更多途径，但目前临床上对于肿瘤样本数据的分析更多还停留在基因组学阶段。虽然肿瘤是一种基因病，但基因从复制、转录、修饰到翻译成蛋白质的过程中，每个环节的缺陷均可能与肿瘤有关，仅从基因水平上分析是片面的，会遗漏很多其他水平的标志物。此外，除了这些分子数据，还有更多生物化学、组织病理、影像学的临床信息值得我们挖掘。因此，单独的基因组学研究已满足不了精准医疗对于“精准”的要求，未来需联合多组学和临床数据，建立综合评估模型，系统挖掘临床样本中的信息，发现更多有价值的标志物，开发更多的药物和治疗方案，应用于肿瘤的精准医疗。

从社会层面上看，由于技术、安全等方面的限制，组学研究的生物医学大数据信息目前难以实现共享，利用率低，组学数据和医疗数据也尚未形成标准化体系。生物信息大数据的挖掘是实现精准医疗的基础，而大数据是否能得到有效处理和充分利用，取决于标准化体系的建设，但目前我国还缺乏这样成熟的标准化技术体系。所以，未来我们需要建立针对中国人群的各类样本数据库，并结合功能组学研究实现数据库注释的准确性，规范化维护中国人群数据，推动大数据的整合和深度挖掘，为实现中国精准医疗的远景奠定基础。 vuMb8e+kVP791eMOPmOrk5rk2OyjJS+MhbzapgNoBBNJGrr07fMZg8fU2rq4Y7Cp