第一节
外阴感染性炎性病变

一、病毒性疾病

1. 人乳头瘤病毒（HPV）感染（尖锐湿疣）（condyloma acuminata）

概述

· 这是一种近年发病迅速增加的常见的性传播疾病，通常由低危HPV引起，特别是HPV6和HPV11，又称性病疣（Srodon，2006）。然而，有些湿疣可由高危HPV引起，可能与尖锐湿疣偶可进展为高级别VIN或浸润性鳞癌相关。

· 尖锐湿疣虽然由HPV感染引起，但各种HPV的检查不一定阳性，特别是时间较久的病例，病原学检查阳性有利于组织学诊断，阴性也不能否定诊断。

临床

· 临床多表现为外阴部赘生物，大小不一，小的如粟粒，大的直径可达数厘米。

· 在外阴常见于大小阴唇（特别是大阴唇内侧）、前庭，其次为会阴，可累及肛周，约30%伴阴道或宫颈HPV感染。并可先后或同时伴上述部位的鳞状细胞癌前病变，甚或鳞状细胞癌。

· 常见于有阴道炎、妊娠、糖尿病、口服避孕药、免疫抑制和有多个性伙伴者。

· 除性接触外，其他多种传播途径可能不能完全除外。

病理特征

巨检

· 赘生物大小从阴道镜下可见到大的灰白或灰红色菜花样肿物，有蒂或无蒂，常为多发性，并可相互整合，一般大小在2cm以下，但巨大者可接近10cm（图1-1-1-1）。

· 用3%～5%醋酸涂抹3～5分钟后，病变处表现为醋白上皮。

镜检

· 乳头状病变，有简单或复杂的乳头分支，被覆复层鳞状上皮，并有纤维血管中轴（图1-1-1-2～5）。乳头以外生性为主，可有皮突向下增生（图1-1-1-6）。

· 具有诊断意义的特征性改变为鳞状上皮中存在“空化（挖空）细胞（koilocyte）”这是位于表皮浅层和中层的感染了HPV的角化细胞。

· 空化（挖空）细胞的特点为单核或双核，核略大、深染，染色质颗粒状或模糊，核膜不清，并常有皱缩常呈“葡萄干”状（空化细胞不典型性）。核周有显著空晕，将胞质推挤至细胞边缘，往往使细胞周边看上去像植物细胞的厚细胞壁，而胞质如同被锐器挖空（图1-1-1-7～10），也可双核或多核。电镜、免疫组化和原位杂交显示挖空细胞核内常含有病毒颗粒。

· 其他非特异性改变有表皮角化不全，偶见角化亢进，角化不全的细胞核常形态异常（异常角化不全）；棘层增生肥厚；基底层增生，增生的基底层细胞核略增大，异型性不明显，仍保持正常极向；有时可见分裂象，限于上皮下1/3，但无病理性分裂象；部分基底层细胞核呈“毛玻璃样”；上皮脚延长增宽，假上皮瘤样增生；真皮血管扩张、上移和轻重不一的慢性炎症细胞浸润。

· 尖锐湿疣中通常存在空化细胞，但有时仅为局灶性（图1-1-1-11）。偶可缺乏空化细胞而具有尖锐湿疣的其他特征，这种情况可称为“无细胞病理效应的湿疣（condyloma without cytopathic effect）”，不过诊断时应慎重，或许诊断为“鳞状细胞乳头状瘤，可能为湿疣（squamouspapilloma, possibly condyloma）”更可取。

· Ki67阳性细胞出现于上皮的上2/3，与HPV的存在有关。p16为局灶阳性，也限于上皮上半部。

· 扁平状或平坦状湿疣（flat condyloma）为无乳头状增生，平坦增生的棘细胞中，特别是上皮的上半部，有空化细胞散布（图1-1-1-12）。这种改变在宫颈常见，而在外阴少见。

· 脂溢性角化病样湿疣（seborrheic keratosislike condyloma），HPV阳性的脂溢性角化病样病变亦称为“有脂溢性角化病特征的湿疣（condyloma with seborrheic keratosis）”。

· 有假鲍恩样改变的湿疣（condyloma with pseudobowenoid change），是由于浅表角化细胞有突出的凋亡，伴随染色质散开或聚块，胞质浓缩和收缩形成致密透明小球（死亡细胞的残骸）。虽然外观可提示VIN，但无细胞核不典型性和上皮较下层核分裂缺如。

· 尖锐湿疣可与高级别外阴上皮内瘤变（VIN）同存，Maniar等（2013）报告6例，两者可相邻，也可分开。两者的HPV类型不同，因此两者为相互独立的病变。

鉴别诊断

· 寻常疣：鳞状上皮乳头状增生，但乳头不复杂，角化过度常明显，上皮颗粒层突出并常有嗜碱性胞质颗粒，空化细胞一般不明显，且上皮脚常内收。6岁以下女童外阴疣41%与HPV2相关（成人HPV2仅3%，HPV6和HPV11达96%）（Aguilera-Barrentes，2007）。

· 湿疣样VIN（外阴上皮内瘤变）和湿疣样浸润性鳞癌：鳞状上皮，特别是下1/3，有明显的核不典型性和核分裂（常为异常核分裂）。p16为弥漫阳性或大块状阳性。

· 疣状癌：细胞分化好，无空化细胞，无细长分支乳头，宽大的弧状上皮脚向下浸润。患者多为老年，HPV阴性。

· 前庭鳞状细胞乳头状瘤：病变小，局限于前庭，无空化细胞。

· 表皮松解性角化过度症（epidermolytic hyperkeratosis）：表现为棘细胞增生、致密的乳头状瘤样角化过度，以及基底细胞上方的细胞松解造成核周透明带，可貌似空化细胞。然而，其细胞内有透明角质块和角化不良导致的细胞内嗜酸性小球，此有别于湿疣。

预后

· 一般自然病程长，受机体免疫状态的影响，病变可消退或复发。有时妊娠结束后病变可消退。

· 少数外阴尖锐湿疣进展为VIN甚至鳞状细胞癌。

· 局部可应用足叶草酸、电烧、手术切除、激光烧灼等治疗方式。应注意用鬼臼树脂（podophylin）治疗可引起核分裂象中止于表皮下半部、核碎裂和细胞肿胀，以及鲍恩样丘疹样改变，但其核不典型性轻于VIN和鲍恩样丘疹病，且多局限于上皮上半部。注意到病史有助于区别VIN。

附：鲍恩样丘疹病（bowinoid papulosis）

· 这种病变与HPV16感染有关，少数与HPV18、HPV3、HPV35、HPV39或其他亚型HPV感染有关。

· 多见于青年，特别是妊娠女性，临床表现为外阴出现多发性红到褐色丘疹或小疣。

· 镜下改变不一，可为棘细胞增生，其中散布多个异型增生的角质形成细胞，如“风吹散”状，有角化不良细胞和多核细胞，核分裂可达表皮上和中层。病变也可如高级别寻常性上皮内瘤变，上皮全厚细胞密度增高、核/浆比增高、核深染和核分裂增多（图1-1-1-13～20）。

· 病变多可自行消退，但20%病例可复发。虽较罕见，但病变可同时伴有或后进展为鳞状细胞癌。

· 由于病变无可预测的行为，也无特定的组织学改变，妇产病理界不鼓励继续使用这个名称，但皮肤病理界仍在应用。有的病理学家将之视为高级别VIN范畴。

2. 单纯疱疹病毒（herpes simples virus, HSV）感染

· 单纯疱疹是一种感染了HSV的性传播疾病。

· 单纯疱疹病毒为一种双链DNA病毒，有两个血清型，HSV-1和HSV-2（图1-1-1-21）。

· HSV-2仅与生殖器疱疹相关，是外阴溃疡最常见的原因（Brown等，1999）。HSV-1与口唇和面部疱疹相关，但通过口交等也可引起生殖器疱疹。西方国家发病率高。

· 单纯疱疹的临床表现为外阴依次出现水疱、脓疱和烧灼样疼痛性浅溃疡，常继发感染。水疱一般无症状，但溃疡疼痛剧烈（图1-1-1-22～23）。可有淋巴结肿大、身体不适和发热等症状。

· 病变常同时累及外阴、肛周、阴道、尿道、膀胱、宫颈等邻近部位。

· 病程2～6周，痊愈后不留疤痕，但病变经常复发（复发率50%～65%），主要为HSV-2。

· 病毒在皮肤和黏膜病变的渗液、精液、前列腺分泌液和宫颈及阴道分泌物中。

· 感染单纯疱疹病毒的表皮细胞开始为细胞核染色质均质化，即“毛玻璃样”核，随后出现特征性嗜酸性核内包涵体，表皮细胞变性坏死（Nettina，2002）。

· 水疱破裂后形成表浅溃疡，但溃疡周边的上皮细胞仍可见“毛玻璃样”核或嗜酸性核内包涵体。部分细胞为多核。真皮有不同程度的急慢性炎细胞浸润，可伴血管炎（图1-1-1-24～26）。

· 诊断依据为细胞学涂片或活检于溃疡底部或边缘找到“毛玻璃样”和嗜酸性核包涵体（图1-1-1-27～28）。

· 最敏感的方法是检测HSV-2特异抗体，一些患者有抗体存在但无感染史，说明亚临床感染不少见。

· 可用HSV-1和HSV-2免疫组化染色帮助诊断单纯疱疹。

· 外阴带状疱疹少见，患者多为绝经后妇女、免疫抑制者或白血病和恶性淋巴瘤患者。前驱症状为外阴疼痛，继之出现一些水疱和溃疡。病变为单侧分布，局限于一根感觉神经分布的区域。病理组织学特点和单纯疱疹相似。

3. 传染性软疣（molluscum contangiousum）

· 传染性软疣由痘病毒感染引起，通过皮肤直接接触传染，也属性传播疾病。

· 患者一般无症状，出现外阴和肛周圆顶丘疹，丘疹中心常有脐样小凹，病变成熟时中央有白色角化物质构成的核心（图1-1-1-29）。丘疹常为多发性和散在分布，有时为孤立性病变，偶可密集成片分布。

· 镜下表皮棘细胞呈杯状增生和内生性生长，棘层上层及颗粒层细胞的核内出现均一性红染的包涵体，称为软疣小体。它们进行性增大，开始边缘有残存胞质，最终取代整个细胞，并可从皮损中央的火山口排出（图1-1-1-30～32）。较成熟的包涵体可嗜碱性增强（Tyring, 2003）。

· 电镜下包涵体由病毒颗粒构成。

· 病变多无炎细胞，但有的可有密集淋巴细胞浸润。

· 免疫功能正常患者的病变在半年到一年可自行消退，很少复发。

4. 寻常疣（verruca vulgaris）

· 可由HPV1、HPV2、HPV3、HPV7及HPV26～29所致，常为孤立性病变，传染性较弱，可来自身体其他部位如四肢的寻常疣自体感染。

· 临床表现为外阴皮肤出现浅棕色疣状突起。

· 镜下为表皮乳头状增生，高度角化过度，颗粒层明显增生肥厚、空泡变性及核内或胞质内有不规则小块嗜碱或红染包涵物形成（图1-1-1-33），颗粒层变化具有诊断意义。棘层明显肥厚，上皮脚延长增宽并常内收。

· 如具有上述颗粒层肥厚及空泡变特点，而表皮仅有增生肥厚但不具有疣状乳头增生者，可称为扁平疣（图1-1-1-34）。

5. 其他病毒感染

· 巨细胞病毒（cytomegalovirus, CMV）感染：临床表现为外阴溃疡，类似疱疹病毒感染，多见于HIV阳性女性。镜下常表现为慢性非特异性非化脓性炎及溃疡形成，表皮细胞和血管内皮细胞甚至间质细胞中可找到大而红染的CMV特征性核内或胞质病毒包涵体。免疫组化染色抗CMV抗体阳性也可证实诊断。

· 人类免疫缺陷病毒（HIV）：HIV可引起或加剧感染HIV女性的生殖器溃疡。偶尔可从感染HIV的女性患者生殖器溃疡中培养出HIV，但许多这类女性的生殖溃疡不含HIV。

· EB病毒：有报告EBV是女性生殖器疼痛性溃疡的罕见原因，有的病例伴传染性单核细胞增多症。

二、细菌感染和特殊性感染

1. 梅毒（syphilis）

· 病原体为梅毒苍白螺旋体，绝大多数通过性行为传播，病变分三期（Wilkinson等，2011）。

· 一期梅毒主要为发病3周左右（10～30天或更长），外阴、肛门及会阴等感染部位皮肤黏膜出现下疳（chancre），大多为单发。不经治疗者2～8周后自愈，不留明显瘢痕（图1-1-1-35）。

· 二期梅毒为6个月后全身黏膜皮肤出现丘疹、斑丘疹或扁平丘疹型（扁平疣），有高度传染性。

· 三期梅毒的特征为树胶肿（图1-1-1-36），但很少出现于外阴。

· 下疳多单发，为底硬周围隆起的溃疡。镜下溃疡底有以浆细胞为主的致密炎细胞浸润、水肿、小血管扩张充盈、小血管明显增生、内皮细胞肿胀（图1-1-1-37～39）。

· 梅毒扁平疣为显著的棘细胞增生和乳头状瘤样增生，表皮内有中性粒细胞浸润，上皮下改变同下疳（图1-1-1-40～43）。

· 暗视野下对病变处渗液显微镜检查、组织切片Warthin-Starry染色（图1-1-1-44），以及免疫荧光和免疫组化染色可发现螺旋体以确诊。血清学检查，如RPR和TPHA等也可帮助诊断。

2. 结核（tuberculosis）

· 外阴结核为罕见病变，通常由女性生殖道其他部位结核，如输卵管结核或子宫内膜结核，直接或经淋巴道播散至外阴。免疫抑制可能与发病有关。

· 病变开始为结节，后出现溃疡，并可形成窦道引流干酪样坏死物和脓液。镜下可见干酪样坏死性或非坏死性肉芽肿形成，肉芽肿由上皮样细胞组成，常可见朗汉斯巨细胞（图1-1-1-45～48）和淋巴细胞，抗酸染色可见抗酸杆菌。

· 少数病例表皮增生形成较大的疣状肿块（肥大性结核），可类似肿瘤（Clement和Young, 2014）。

· 鉴别诊断应考虑外阴非感染性肉芽肿性炎（如结节病和外阴克罗恩病）和异物肉芽肿，有干酪样坏死和抗酸染色阳性为结核区别于这些病变的重要依据。

3. 腹股沟肉芽肿（granuloma inguinale）

· 腹股沟肉芽肿也称为性病肉芽肿（granuloma venereum），病原体为calymmatobacterium肉芽肿性杆菌（calymmatobacterium granulomatis），革兰染色阴性，有厚荚膜。

· 原发病变位于外阴、阴道或宫颈，表现为无痛性丘疹或坏死性溃疡，感染后1周至1个月发病，病变主要在局部扩散，一般无腹股沟淋巴结肿大。

· 这种溃疡可持续数年，因假上皮瘤样增生显著可类似鳞癌等肿瘤（图1-1-1-49）。晚期经淋巴道扩散可致外阴硬化性水肿，甚至累及宫旁或腹膜后组织（Huppert等，2006）。

· 病变由伴大量慢性炎细胞浸润的肉芽组织构成，伴动脉内膜炎。炎细胞主要为大量中性粒细胞、浆细胞和单核细胞以及少量淋巴细胞（图1-1-1-50）；溃疡表面常有纤维蛋白渗出，溃疡周边表皮常有明显假上皮瘤样增生，增生上皮脚之间可见小脓肿形成（图1-1-1-51）。

· 病变内常见大的空泡状组织细胞，胞质内含有特征性有荚膜的杆菌，称为Donovan小体，其周围有空晕，Warthin-Starry染色或Giemsa染色对该小体的显示更清楚。Donovan小体也可见于细胞外，呈球菌状、球杆菌状或杆菌状。溃疡边缘组织涂片或活检压片查见Donovan小体可做出诊断（图1-1-1-52）。

· 诊断时需要与类下疳、梅毒、单纯疱疹病毒感染等鉴别。查见Donovan小体可确诊本病。

4. 性病淋巴肉芽肿（lymphogranuloma venereum）

· 由沙眼衣原体感染引起，主要经淋巴道播散。

· 临床病程可分为三期：①皮肤溃疡：常因无疼痛而被忽视；②淋巴结炎：腹股沟淋巴结肿大，有疼痛，常破裂流出脓液；③纤维化及组织破坏：引起外阴及直肠挛缩和纤维化。

· 镜下改变无特异性，病变内有大量淋巴细胞和浆细胞浸润，可有巨细胞反应。陈旧性病变的真皮及淋巴窦有弥漫性纤维化（图1-1-1-53～54）。

· 诊断依据为特征性临床表现，培养、免疫组化染色和补体结合试验阳性等（Huppert等，2006）。

5. 软下疳（chancoid）

· 软下疳非常少见，为一种性传播疾病，病原体为革兰染色阴性的杜克雷嗜血杆菌。

· 一般表现为疼痛性且常为化脓性外生殖器溃疡，单发或多发，单个溃疡直径为1～2mm，溃疡融合时直径可达3cm，伴腹股沟淋巴结肿大。

· 组织学表现无特异性，有肉芽肿反应和以淋巴细胞及浆细胞为主的慢性炎细胞浸润，病变内可见大量成行排列的革兰染色阴性杆菌。

· 镜下溃疡底表层为坏死组织、纤维蛋白性渗出和退变中性粒细胞。中层较宽为富于新生血管的肉芽组织，伴显著内皮细胞肿胀，偶可见血栓。深层有致密浆细胞和淋巴细胞浸润（Trees，1995）。

· 革兰染色或Giemsa染色的涂片和组织切片表层可显示病原微生物，但确诊需培养证实致病菌。

6. 化脓性汗腺炎（hidradenitis suppurativa）

· 这是因大汗腺感染后在真皮内和皮下组织中反复发作的一种慢性破坏性病变。

· 发病高峰为30～40岁女性，几乎不发生在青春期以前。多见于腋窝，会阴部、外阴和腹股沟则较少见。

· 病因为大汗腺开口处的毛囊被角化物质阻塞，分泌物潴留继发细菌感染。

· 临床表现为深在的疼痛性皮下结节，病变常进展为融合的脓肿、窦道和肛周瘘管形成，愈后留有瘢痕。

· 镜下改变为真皮和皮下组织局灶性急慢性炎，可伴小脓肿（图1-1-1-55～56），大汗腺扩张伴角化性物质，纤维组织增生和肉芽肿性炎（Goldberg等，1996）。晚期可有窦道和溃疡并形成瘢痕。

· 可伴发福克斯-福代斯病或慢性大汗腺导管炎。

7. 淋病（gonorrhea）

· 这是淋病球菌（奈瑟球菌）引起的泌尿生殖道急性和慢性化脓性炎。多见于中青年女性，几乎均为性传播，传染性强（Freinkel等，1987）。

· 潜伏期为2～3天，先出现外阴瘙痒和行走疼痛，继之出现尿道炎、尿道旁腺炎、前庭大腺炎、宫颈炎及直肠炎等。治疗不彻底易转为慢性。

· 组织学无特异性，急性期为生殖道黏膜急性化脓性炎，慢性期为慢性化脓性炎。淋病球菌的检出和培养为诊断依据，也可通过PCR检测帮助诊断。

8. 前庭大腺脓肿（abscess of Bartholin gland）

· 前庭大腺脓肿常由淋病球菌引起，也可由葡萄球菌和厌氧菌感染所致。

· 临床表现为前庭大腺区疼痛和肿胀。

· 镜下见前庭大腺导管周围大量急性炎症细胞浸润，导管内为脓性渗出物。急性炎症可消退，或者继发脓肿形成，或者转化为慢性病变（Peter III，1998）。慢性炎症阻塞末端导管可导致前庭大腺囊肿形成。

9. 坏死性筋膜炎（necrotizing fasciitis）和进行性细菌性协同性坏疽（progressive bacterial synergitic gangrene）

· 这些代表混合性协同性细菌感染的病变累及外阴常伴糖尿病和动脉粥样硬化。

· 坏死性筋膜炎也称缺血性筋膜炎，初为红斑、水肿和疼痛，继之皮肤很快进行性变暗色、出现大疱和坏死，累及皮下组织和筋膜。罕见的病例中可发生中毒性休克，如不迅速切除病变组织和抗生素治疗可致患者死亡（Gallup等，2002）。坏死性筋膜炎较易发生于轻微损伤部位。

· 坏死性筋膜炎镜下表现为表浅筋膜和皮下组织显著坏死，炎症细胞浸润，小血管血栓形成伴坏死，坏死组织内可见细菌菌落，肌层一般不累及。

· 进行性协同性坏疽与坏死性筋膜炎不同，为可累及筋膜的缓慢进行性病变，无严重的全身症状，较易发生于手术后的伤口。

10. 其他

· 葡萄球菌和链球菌感染可引起外阴毛囊炎（图1-1-1-57～58）和丹毒等，其他多种细菌也可引起外阴脓肿、蜂窝织炎，甚至坏死性筋膜炎（Clement和Young，2014）。

三、真菌和寄生虫感染

1. 真菌感染

· 外阴和肛周的慢性炎症性病变，如果不伴有溃疡形成，则很可能因真菌感染所致。

· 病原常为白色念珠菌和皮癣菌。外阴念珠菌病常伴阴道念珠菌感染，表现为皮肤瘙痒性的湿润红色病变。镜下为皮肤棘细胞水肿和表皮、真皮中性粒细胞浸润。PAS染色或培养可显示或证实病原体，但若病原微生物少则可为阴性结果（Sobel，1998）。

· 股癣可在肛周、会阴和外阴部引起红斑性、痂皮性斑块。

2. 寄生虫感染

· 外阴可见螨虫、虱等寄生虫（图1-1-1-59～60），外阴其他寄生虫感染罕见，包括蛲虫病、血吸虫和蝇蛆病等。后者系感染藓型蝇和麻蝇幼虫所致。

· 晚期外阴血吸虫病可引起显著假上皮瘤样增生，以致若找不到病原，如表皮内血吸虫卵，可误为鳞状细胞癌（Konanahalli等，2010）。蛲虫病也可引起类似改变。

精粹与陷阱