概述
· 外阴鳞状上皮内病变是鳞状细胞癌的癌前病变,有两种分类系统:外阴鳞状上皮内瘤变(vulvar squamous intraepithelial neoplasia, VIN)和近年推出的外阴鳞状上皮内病变(vulvar squamous intraepithelial lesion—VSIL)。
· 外阴上皮内瘤变与宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia, CIN)形态学类似,自1994年以来女性生殖器官肿瘤的WHO分类一直沿用三级分类法,即VIN 1、VIN 2及VIN 3。
· 然而,一些研究发现,CIN 1本质上为宫颈HPV感染所致,而外阴HPV感染常为低危型的HPV感染所致,感染的结局表现为外阴的尖锐湿疣,常不伴基底细胞的异型增生。因此,很多学者认为,真正意义上的VIN 1是非常罕见的,甚至根本不存在。
· 许多研究表明VIN 2与VIN 3常共存,仅依靠形态学特征将两者完全区分非常主观。因此一些学者建议使用两级分类法,即低级别VIN(low-grade VIN)(VIN 1)及高级别VIN(high-grade VIN)(VIN 2或VIN3)。
· 基于以上研究,2004年,国际外阴疾病研究协会对外阴上皮内瘤变的分类做出如下修改:①VIN 1应不再被使用,类似的病变应归为扁平湿疣或使用恰当的描述性术语;②所有的VIN病变应该被认为是高级别的病变,数字三级分类法应该减少;③VIN有两型,普通型及分化型。普通型VIN与HPV感染有关,分化型VIN与HPV感染无关。
· 然而,这种分类法未被普遍采用,因为VIN 1不存在的观点尚未得到广泛认同。
· 2014年,女性生殖器官肿瘤的WHO分类关于外阴鳞状上皮肿瘤的癌前病变采用两级分类法,即低级别鳞状上皮内病变(low-grade squamous intraepithelial lesion, LSIL)和高级别鳞状上皮内病变(high-grade squamous intraepithelial lesion, HSIL)。
· LSIL同义的其他术语包括VIN 1、鳞状上皮轻度异型增生、扁平湿疣、非典型挖空细胞及挖空细胞病。
· HSIL同义的其他术语包括VIN 2和VIN 3,即鳞状上皮中度异型增生、鳞状上皮重度异型增生、原位鳞状细胞癌、鲍恩病及鲍恩样非典型增生。
· 近年来,VSIL的发病率呈上升趋势,VSIL的发生与吸烟、生殖道疱疹、HPV感染及使用免疫抑制剂有关。
· 从形态学角度VSIL可分为较为常见的普通型(usual type VSIL)、较少见的分化型VSIL(differentiated type VIN)及非常罕见的佩吉特样型VSIL(Pagetoid type VSIL)。其中普通型VSIL又可分为湿疣样VSIL(warty VSIL)及基底细胞样VSIL(basaloid VSIL)。每一种类型的VSIL都有其独特的临床及病理特征(表1-4-1-1)。
表1-4-1-1 VSIL的分类及特征
临床特征
· 普通型SIL好发于30~40岁女性,常累及小阴唇、大阴唇及会阴,约1/3的患者可累及至肛门。VIN病变可累及皮肤、黏膜或两者均受累。患者常表现为外阴瘙痒、疼痛、排尿困难及刺激症状,部分患者也可无症状。
· 分化型SIL少见,占所有VSIL的2%~10%,常见于绝经后女性,多与外阴硬化性苔藓及鳞状细胞癌伴发,很少单独发生。患者可表现为长期瘙痒。
病理特征
巨检
· 病变表现多样,普通型SIL常为隆起性病变,与周围分界清晰,病变不对称,可呈色素较深的斑块样或丘疹样(图1-4-1-1),也可呈疣状,常多发。
图1-4-1-1 外阴SIL。病变位于右侧大阴唇
镜检和组织学分级
· SIL常伴表皮角化不全,上皮细胞的核浆比增高,基底层以上的细胞可见核分裂象,甚至病理性核分裂。胞核深染,多形性明显。大部分VIN病变可累及皮肤附属器。
· SIL的分级(microscopic grading):可分为低级别和高级别两级。
· LSIL(low-grade VSIL):异型增生细胞局限于上皮下1/3,表面上皮成熟,可见挖空细胞。包括VSIL1和扁平湿疣。
· HSIL(high-grade VSIL):包括VIN 2(图1-4-1-2~3)、VIN3(图1-4-1-4)、鲍恩病(图1-4-1-5)、鲍恩样非典型增生、原位鳞状细胞癌及分化型VIN。镜下表现为异型增生细胞位于上皮中部或累及上皮全层,可见病理性核分裂象,表皮可见不同程度的角化过度。分化型VSIL的特征见下文。
图1-4-1-2 高级别SIL。VIN2,异型增生细胞局限于上皮中部,表皮角化不全
图1-4-1-3 高级别SIL。VIN2,异型增生细胞位于上皮中部,真皮内炎性细胞浸润
图1-4-1-4 高级别SIL。VIN3,异型增生细胞位于上皮全层
图1-4-1-5 高级别SIL(鲍恩病)。全层为不典型细胞,其中散布一些核显著异型的细胞
· SIL(VIN)应该根据病变最严重或病变级别最高的区域进行分级。
· SIL(VIN)病变主要为HSIL(VIN2和VIN3),VIN1相对少见。
· 偶可见典型尖锐湿疣合并低级别或高级别SIL,此时可诊断为“低级别或高级别SIL合并尖锐湿疣”。
· SIL的组织学亚型:根据病变的细胞形态及组织结构特征可分为4种亚型:湿疣型、基底细胞样型、分化型及佩吉特样型。其中,湿疣型及基底细胞型统称为普通型SIL,分化型较为少见,佩吉特样型罕见。当然,还有一些SIL病变尚不能归入上述的任何一种亚型。
· 普通型SIL包括湿疣样SIL和基底细胞样SIL。
· 同一患者的多灶SIL病变可有一种以上的组织学亚型。
· 在某些单灶的VSIL病变内也可同时见到湿疣样和基底细胞样的病变特征。
(1)湿疣样SIL
· 湿疣L与HPV感染有关。
· 镜下表面上皮高低不平,呈湿疣样形态,棘层肥厚,表皮钉突延长。胞核增大、浓染,核分裂象易见伴有上皮上部出现核分裂象(包括病理性核分裂象),表皮角化过度或角化不全,可见挖空细胞(图1-4-1-6~9)。
图1-4-1-6 湿疣样SIL。表皮钉突延长,细胞异型性明显
图1-4-1-7 湿疣样SIL。表皮角化不全,表皮全层重度异型增生
图1-4-1-8 湿疣样SIL。表皮角化不全,可见挖空细胞,核分裂象易见
图1-4-1-9 湿疣样SIL。表皮全层细胞异型性明显,可见挖空细胞,中表层可见核分裂象
· 常见单个细胞角化及胞质嗜酸性的小细胞。
· 与基底细胞样VSIL相比,湿疣样VSIL的细胞更大,核多形性更明显。
(2)基底细胞样SIL
· 镜下见表皮增厚,表面较为平坦光滑。病变主要由较小而致密的非典型性基底细胞样细胞组成,从基底层延伸至上皮表面(图1-4-1-10~12)。
· 细胞较一致,胞核的多形性不明显,可见核仁,病理性核分裂少见(图1-4-1-10~12)。
· 临近表面的上皮可见角化、角化不全和少数挖空细胞(图1-4-1-10~12)。
图1-4-1-10 基底细胞样SIL。表皮增厚,表面平坦
图1-4-1-11 基底细胞样SIL。病变由较小而致密的非典型性基底细胞样细胞组成
图1-4-1-12 基底细胞样SIL。细胞较一致,多形性不明显,临近表面的上皮见角化不全,未见挖空细胞
· 分化型SIL常伴有硬化性苔藓或其他外阴炎症性疾病,且常邻近外阴的浸润性鳞状细胞癌。分化型VSIL应归于高级别VIN3。
· 镜下分化型SIL的异常增生细胞主要局限于上皮的基底层,细胞仅呈现轻度非典型性,表现为基底细胞核密集、浓染、核仁明显(图1-4-1-13~16)。
· 表皮突延长并分支,融合成网。表皮棘层肥厚伴角化不全,细胞间桥明显。基底层及副基底层细胞胞质嗜酸性明显增强,这一形态有时仅限于钉突的基底(图1-4-1-13~16)。
图1-4-1-13 分化型SIL。表皮突延长并有分支(张建民教授惠赠)
图1-4-1-14 分化型SIL。棘层肥厚,上皮脚延伸,细胞异型性不明显(张建民教授惠赠)
图1-4-1-15 分化型SIL。表皮角化过度伴角化不全,细胞异型性不明显
图1-4-1-16 分化型SIL。上图放大,异常增生细胞局限于上皮的基底层,细胞仅呈现轻度非典型性
· 钉突内可见角化珠形成。部分病例可见均质化的真皮胶原及淋巴细胞浸润带,偶可表现为棘层松解(图1-4-1-13~16)。
· 佩吉特样型VSIL罕见,镜下表现为形态正常的上皮内出现非典型的细胞巢或细胞簇,非典型细胞胞质丰富而透明、染色质淡染、核大、核仁明显,类似皮肤佩吉特病或浅表扩散性黑素瘤的瘤细胞(图1-4-1-17)。
图1-4-1-17 佩吉特样型SIL。上皮内出现透亮的非典型细胞
免疫组化
· 普通型高级别VSIL病变p16弥漫中到强阳性(图1-4-1-18),p53可局灶阳性或阴性,Ki-67阳性细胞可达上皮全层(图1-4-1-19);
图1-4-1-18 普通型SIL(高级别)。全层上皮p16弥漫强阳性
图1-4-1-19 普通型SIL(高级别)。Ki-67阳性细胞位于上皮全层
· 分化型VSIL病变p16(-),P53阳性细胞位于下1/3层并向上扩展(图1-4-1-20),但常变化不一,有时对诊断帮助有限;Ki-67阳性细胞位于基底层,不像普通型那样向上明显扩散。
图1-4-1-20 分化型SIL。P53阳性细胞位于中、下1/3层
· 佩吉特样型SIL与其他SIL不同,常CK7和CK19阳性,但与佩吉特病不同,CEA、CAM5.2和GCDFP15阴性,而p16阳性,黏液染色也阴性。
鉴别诊断
· 高级别SIL需与浸润性鳞状细胞癌、佩吉特病、浅表播散型恶性黑素瘤、基底细胞癌、脂溢性角化病及尖锐湿疣鉴别。
· 浸润性鳞状细胞癌有真皮内纤维结缔组织增生,有炎性反应,也有真皮内浸润的鳞状细胞巢。普通型高级别SIL虽易累及邻近毛囊和其他皮肤附属器,但与浸润性鳞状细胞癌不同,其无真皮内纤维结缔组织增生,无炎性反应,也没有真皮内浸润的鳞状细胞巢。
· 皮肤佩吉特病或皮肤外的佩吉特病常特征性的表现为大的非典型核,大核仁,胞质丰富,佩吉特细胞可呈巢状或单个浸润至正常的鳞状上皮内。佩吉特细胞表达CEA,黏液染色阳性,而佩吉特样VSIL不表达CEA,黏液染色阴性和p16阳性。
· 浅表播散型恶性黑素瘤的瘤细胞表达S-100、Melan A及HMB45等黑素标记。
· 基底细胞癌可见浸润性的癌巢,癌巢周边瘤细胞核呈栅栏状排列,间质可见促纤维结缔组织反应。
· 脂溢性角化病缺乏高级别SIL特征性的核密集、浓染及非典型性。
· VIN可与尖锐湿疣共存,但尖锐湿疣常呈疣状或乳头状生长,无明显的核多形性及病理性核分裂。
预后
· SIL常伴随外阴浸润性鳞状细胞癌出现,高达70%~80%的鳞状细胞癌旁存在分化型VSIL。
· SIL也可进展为浸润性鳞状细胞癌,分化型VSIL比普通型VSIL更易进展为鳞状细胞癌。
· SIL术后可复发,其复发与吸烟、手术切除不彻底有关。少数情况下,VSIL病变可自发性消退。
· 外阴癌罕见,仅占女性生殖系统恶性上皮源性肿瘤的3%~6%。外阴鳞状细胞癌是外阴癌中最常见的类型,大多数患者年龄介于50~80岁。
· 外阴鳞状细胞癌有两种类型。一种好发于绝经前女性,与HPV感染、生殖道疣、普通型VIN及吸烟有关,组织学上常为非角化性鳞状细胞癌,如湿疣样或基底样鳞状细胞癌。另一种好发于绝经后老年妇女,其发病与硬化性苔藓、鳞状上皮增生、分化性VIN及p53基因突变有关,此种类型外阴鳞状细胞癌肿瘤细胞常分化较好,见高度角化,组织学表现为角化性鳞状细胞癌。
· 使用免疫抑制剂或怀孕可加速病变的进展。
· 外阴鳞状细胞癌根据分期的不同,可分为ⅠA期浸润性鳞状细胞癌及浸润性鳞状细胞癌。
·ⅠA期浸润性鳞状细胞癌是指外阴原发性孤立性病变,其病灶小于或等于2cm,最大浸润深度小于或等于1mm,无论是否有脉管侵犯,但无局部淋巴结转移及远处转移。
·ⅠA期浸润性鳞状细胞癌的临床表现类似VIN,患者可出现外阴瘙痒、疼痛、排尿困难及刺激症状,也可无症状。
病理特征
巨检
· 病变表现为溃疡,或红色、棕色、黑色的斑点和丘疹。
镜检
·ⅠA期浸润性鳞状细胞癌常由VSIL进展而来,浸润灶表现为肿瘤细胞突破上皮基底膜,形成小的芽突、单个细胞、条索样或细的舌状浸润。浸润灶边缘较锐利、形状不规则,可见分支。
· 浸润灶上方表皮基底层常失去整齐的栅栏状排列、基底层及副基底层可见角化不良细胞及角化珠形成,浸润灶周边可见促纤维结缔组织反应、水肿性间质及炎性细胞浸润(图1-4-1-21~24)。有时浸润灶易与上皮脚下延混淆,因此需要多切面进行分析。
图1-4-1-21 ⅠA期浸润性鳞状细胞癌。癌细胞突破基底膜,侵入黏膜下层,病变最大浸润深度小于1mm,周边可见炎性反应
图1-4-1-22 ⅠA期浸润性鳞状细胞癌。癌细胞侵入黏膜下层,病变周边可见炎性反应
图1-4-1-23 ⅠA期浸润性鳞状细胞癌。浸润灶边缘形状不规则,与周边组织有一空隙,黏膜下可见数个癌细胞巢,周边多量炎细胞浸润(张建民教授惠赠)
图1-4-1-24 ⅠA期浸润性鳞状细胞癌。浸润灶边缘锐利
· ⅠA期浸润性鳞状细胞癌需要测量肿瘤的浸润深度及肿瘤的厚度。肿瘤浸润深度测量应从邻近最浅的真皮乳头处的表皮与真皮交界点至浸润最深处的距离。如果病变下方不见真皮乳头,应从邻近无病变上皮的表皮与真皮交界处开始测量。
· 肿瘤的厚度指的是从肿瘤表面到浸润最深处的距离,如果存在角化层,应测量颗粒层到浸润最深处的距离。当标本被横切或表面上皮扭曲、断裂或折叠时,肿瘤的浸润深度可以用肿瘤的厚度减去表皮的厚度。
· 免疫组化染色示基底膜标记物laminin在VIN病灶周围呈连续性表达,在浸润性鳞状上皮巢周围呈非连续性表达。
鉴别诊断
· 微小浸润灶需与高级别VIN的上皮脚下延及累及皮肤附件。浸润灶边缘较锐利、排列不规则,周边可见促纤维结缔组织反应及炎性细胞浸润。而上皮脚下延及原位癌累及腺体常边缘圆钝,排列规则,基底膜完整,周边常无促纤维结缔组织反应。
预后
·ⅠA期浸润性鳞状细胞癌完整广泛切除后,很少出现淋巴结的转移。
· 浸润性鳞状细胞癌指的是外阴除ⅠA期浸润性鳞状细胞癌外的所有浸润性鳞状细胞癌。
· 外阴的任何部位都可发生鳞状细胞癌,但大阴唇及小阴唇更常见。患者可出现外阴瘙痒、烧灼感、疼痛、分泌物增多及排尿困难,也可出现出血及可触及的肿物。
· 外阴浸润性鳞状细胞癌可伴发VIN,也可有VIN、尖锐湿疣、硬化性苔藓及其他慢性炎症的病史。少数患者可伴发高钙血症。
病理特征
巨检
· 肿块常单发,偶尔多发,表现为斑块状、结节状或边缘隆起的质硬溃疡,或外生性乳头状肿块(图1-4-1-25~26)。
· 切面灰白色、质硬且较粗糙,边界常不规则。
图1-4-1-25 外阴角化性鳞状细胞癌。女性,45岁,左侧小阴唇外侧见2cm大小溃疡样结节
图1-4-1-26 外阴角化性鳞状细胞癌。女性,72岁,双侧大阴唇溃疡性病变
镜检
· 2014版女性生殖器官肿瘤的WHO分类在组织学上将外阴鳞状细胞癌分为五类:角化性鳞状细胞癌、非角化性鳞状细胞癌、基底样鳞状细胞癌、湿疣样鳞状细胞癌和疣状癌。
· 除了这五种组织学类型,外阴鳞状细胞癌还有梭形细胞、乳头状、棘细胞松解性(假血管瘤性癌;腺样鳞状细胞癌)、伴有巨细胞、淋巴上皮瘤样和浆细胞样等组织学亚型。
(1)角化性鳞状细胞癌(keratinizing squamous cell carcinoma)
· 角化性鳞状细胞癌与分化型VIN有关,肿瘤一般分化较好,即使出现深部浸润,表面上皮也仅显示轻度异型性。肿瘤内常见角化珠形成,肿瘤周边可伴发分化型VIN、扁平苔藓或硬化性苔藓。
· 根据分化程度不同,角化性鳞状细胞癌又可分为高分化、中分化及低分化鳞状细胞癌。
· 高分化鳞状细胞癌浸润的癌巢形状较规则,超过2/3的癌巢中央可见角化珠形成(图1-4-1-27),仅癌巢周边细胞显示轻度异型性,核分裂象罕见(图1-4-1-28~29)。
图1-4-1-27 外阴角化性鳞状细胞癌,高分化型。A.癌细胞呈巢状,癌巢内见角化珠形成;B.A图中倍
图1-4-1-28 外阴角化性鳞状细胞癌,高分化型。A.癌细胞侵入横纹肌,癌细胞巢内见角化珠形成;B.A图中倍
图1-4-1-29 外阴角化性鳞状细胞癌,高分化型。角化珠形成
· 中分化鳞状细胞癌癌巢形态不规则,超过1/3的癌巢内可见角化珠形成,但角化珠的形成不超过肿瘤的2/3(图1-4-1-30),瘤细胞异型性明显,胞核明显增大,核分裂象可见。
图1-4-1-30 外阴角化性鳞状细胞癌,中分化型。癌巢形态不规则,超过1/3的癌巢内可见角化珠形成
· 低分化鳞状细胞癌肿瘤细胞呈条索样及小巢样排列,癌巢边界不规则,无角化珠形成,仅见单个细胞内角化,瘤细胞异型性非常明显,核分裂易见。
· 角化性鳞状细胞癌肿瘤细胞p53 + ,但HPV原位杂交及p16 - 。
(2)非角化性鳞状细胞癌(non-keratanizing squamous cell carcinoma)
· 非角化性鳞状细胞癌瘤细胞形态基本与角化型相同,虽可有少量单个细胞角化,但无角化珠形成,肿瘤内常见梭形细胞间质(图1-4-1-31~32)。
图1-4-1-31 外阴非角化性鳞状细胞癌。癌细胞呈实性大片状结构,肿瘤内无角化珠形成
图1-4-1-32 外阴非角化性鳞状细胞癌。癌细胞呈大小不等的巢团状结构,巢团内无角化珠形成
(3)基底样鳞状细胞癌(basaloid squamous cell carcinoma)
· 基底样鳞状细胞癌与高级别VIN及HPV感染有关,常见于40岁以下女性。
· 镜下肿瘤细胞呈基底细胞样、条索样及巢状排列(图1-4-1-33),周边围绕致密的透明样变的间质。
· 瘤细胞较小,大小一致,胞质稀少,核染色质粗,核分裂象中等(图1-4-1-34~36)。
图1-4-1-33 基底样鳞状细胞癌。肿瘤细胞呈基底细胞样,呈巢状排列
图1-4-1-34 基底样鳞状细胞癌。癌细胞较小,大小一致,呈条索状排列
图1-4-1-35 基底样鳞状细胞癌。癌细胞胞质稀少,染色质粗,呈巢团状结构,周边细胞呈栅栏状排列
图1-4-1-36 基底样鳞状细胞癌。癌细胞胞质稀少,核大,染色质粗,核膜薄,可见核仁
· 基底样鳞状细胞癌瘤细胞p16 + 、p53 - 。
(4)湿疣样鳞状细胞癌(warty or condylomatous squamous cell carcinoma)
· 湿疣样鳞状细胞癌与HPV感染有关,常为HPV-16型感染所致,常见于年轻女性。临床表现为外生性乳头状肿块,类似尖锐湿疣。
· 镜下表现为多发性乳头状突起,棘层肥厚,表皮角化过度,可见大量异型的挖空样细胞及角化不良细胞,瘤细胞核形不规则,可见多核细胞,常见核分裂象(图1-4-1-37~41)。
图1-4-1-37 湿疣样鳞状细胞癌。癌细胞呈乳头状结构,外被鳞状上皮,中表层可见挖空细胞
图1-4-1-38 湿疣样鳞状细胞癌。上图放大,多发性乳头状突起外被上皮的中表层可见挖空细胞
图1-4-1-39 湿疣样鳞状细胞癌。癌细胞呈巢团状结构,浸润性生长,实性巢中心可见挖空细胞
图1-4-1-40 湿疣样鳞状细胞癌。癌细胞呈乳头状结构,外被鳞状上皮,棘层明显肥厚,中表层大量异型的挖空细胞,可见较多核分裂象
图1-4-1-41 湿疣样鳞状细胞癌。上图放大,肥厚的棘层及表层可见大量异型的挖空细胞和核分裂象
· 出现大量异型的挖空细胞样细胞是湿疣样鳞状细胞癌最具有特征性的组织学特点。癌旁上皮常呈湿疣样改变,伴或不伴发VIN。
· 湿疣样鳞状细胞癌瘤细胞p16 + 、p53 - 。
(5)疣状癌(verrucous carcinoma)
· 疣状癌是一种特殊类型的高分化的鳞状细胞癌,一般发生于80~90岁的老年女性,常表现为缓慢生长的外生性乳头状肿块,肿块常很大,位于大阴唇,或累及外阴的大部分区域。
· 疣状癌可能与HPV感染有关,尤其是HPV-6型或其变异型。
· 镜下肿瘤呈乳头状增生形成特征性的疣状结构,表皮角化过度,棘层肥厚(图1-4-1-42)。肿瘤向真皮内呈推进性浸润,深部边缘的鳞状上皮巢呈球状(图1-4-1-43~44)。
图1-4-1-42 疣状癌。癌细胞异型性不明显,表皮角化过度,棘层肥厚,基底部呈推进性生长
图1-4-1-43 疣状癌。表皮角化过度,棘层肥厚,呈疣状增生
图1-4-1-44 疣状癌。肿瘤细胞异型性不明显,棘层肥厚,表皮呈疣状增生
· 瘤细胞形态温和,胞质丰富,嗜酸性,几乎无非典型性,少量的非典型细胞多数局限于基底层及近真皮处。肿瘤内核分裂象少见,无病理性核分裂象。常见角化不良细胞,真皮内常见炎性细胞浸润(图1-4-1-45~47)。
图1-4-1-45 疣状癌。真皮内炎性细胞浸润
图1-4-1-46 疣状癌。上图放大,示真皮内炎性细胞浸润
图1-4-1-47 疣状癌。A和B图癌细胞形态温和,胞质丰富,嗜酸性,几乎无非典型性
(6)其他
· ① 梭形细胞鳞状细胞癌或具有肉瘤样特征的鳞状细胞癌(spindle cell squamous cell carcinoma/squamous cell carcinoma with sarcomatoid features):肿瘤细胞呈梭形,类似于肉瘤。电镜显示瘤细胞具有张力丝及桥粒。免疫组化示梭形细胞表达鳞状上皮标记,如PCK,CK5/6及p63。
· ② 乳头状鳞状细胞癌(papillary squamous cell carcinoma):外阴乳头状鳞状细胞癌罕见,肿瘤呈外生性乳头状生长,在真皮内呈膨胀性推进式浸润。瘤细胞异型性明显,核分裂象易见(图1-4-1-48~51)。
图1-4-1-48 乳头状鳞状细胞癌。肿瘤呈乳头状外生性生长,乳头中心为纤维脉管性中轴
图1-4-1-49 乳头状鳞状细胞癌。肿瘤呈乳头状外生性生长
图1-4-1-50 乳头状鳞状细胞癌。瘤细胞异型性明显,核分裂象易见
图1-4-1-51 乳头状鳞状细胞癌。瘤细胞异型性明显,核分裂象易见
· ③ 棘细胞松解性鳞状细胞癌(假血管瘤性癌、腺样鳞状细胞癌)(acantholytic squamous cell carcinoma; pseudoangiomatous carcinoma; adenoid squamous cell carcinoma):鳞状细胞癌的棘层松解可在瘤细胞之间形成血管样腔隙,腔隙周边为异型的肿瘤细胞,此为假血管瘤性癌(图1-4-1-52~54)。当瘤细胞之间的腔隙更大时,则形成腺样鳞状细胞癌。腺样鳞状细胞癌腔隙内可见角化不良细胞及棘层松解细胞。
· 棘细胞松解性鳞状细胞癌上皮标记物阳性,而血管标记物如CD31、CD34及F8阴性(图1-4-1-55);腺样鳞状细胞癌瘤细胞黏液染色阴性。
图1-4-1-52 棘细胞松解性鳞状细胞癌。癌细胞排列松散,似血管腔隙
图1-4-1-53 棘细胞松解性鳞状细胞癌。瘤细胞之间形成血管样腔隙,腔隙内含有红细胞,酷似血管肉瘤
图1-4-1-54 棘细胞松解性鳞状细胞癌。上图放大
图1-4-1-55 棘细胞松解性鳞状细胞癌。A.癌细胞表达PCK;B.癌细胞CK5/6阳性;C.癌细胞表达p63;D.癌细胞不表达CD34
· ④ 伴有巨细胞的鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma with tumor giant cells):伴有巨细胞的鳞状细胞癌是鳞状细胞癌的一个亚型,罕见,肿瘤常为非角化性癌,可见大量多核巨细胞。瘤细胞异型性明显,胞质嗜酸性。免疫组化及电镜均显示典型鳞状细胞的特征。
· ⑤ 淋巴上皮瘤样癌(lymphoepithelioma-like carcinoma):淋巴上皮瘤样癌是发生于老年女性的罕见的鳞状细胞癌的一个亚型。肿瘤由上皮样细胞巢和合体样细胞与密集的淋巴细胞混合组成(图1-4-1-56~57)。
图1-4-1-56 淋巴上皮瘤样癌。肿瘤由上皮样细胞巢和合体样细胞与密集的淋巴细胞混合组成
图1-4-1-57 淋巴上皮瘤样癌。上图高倍,可见上皮样细胞巢
鉴别诊断
· 基底样鳞状细胞癌需与基底细胞癌及转移性小细胞癌鉴别。基底细胞癌病灶较局限,且呈小叶状,癌巢周边细胞呈栅栏状排列,癌巢与周边间质间可见收缩裂隙。而转移性小细胞癌神经内分泌标记阳性可资鉴别。
· 湿疣样鳞状细胞癌需与角化性鳞状细胞癌及疣状癌鉴别。肿瘤内出现大量异型的挖空细胞样细胞常为湿疣样鳞状细胞癌。角化性鳞状细胞癌偶尔可见异型的挖空细胞样细胞,但量很少;疣状癌常无异型的挖空细胞样细胞,且细胞型性不大。
· 疣状癌除需与湿疣样鳞状细胞癌区别外,还应与外生性角化性鳞状细胞癌及尖锐湿疣鉴别。角化性鳞状细胞癌瘤细胞异型性明显,癌巢不规则,常见角化珠形成,而疣状癌呈球状浸润,瘤细胞形态温和,几乎无非典型性。外阴尖锐湿疣虽可无典型的挖空细胞样细胞,但尖锐湿疣无真皮内推进式或球状浸润。
· 梭形细胞鳞状细胞癌需与间叶来源梭形细胞肿瘤,如平滑肌肉瘤及纤维肉瘤鉴别,还需与梭形细胞恶性黑素瘤鉴别。梭形细胞鳞状细胞癌表达上皮源性标记,而平滑肌肉瘤、纤维肉瘤及梭形细胞恶性黑素瘤上皮标记阴性,平滑肌肉瘤表达SMA及HHF35,梭形细胞恶性黑素瘤表达HMB45及S-100。
· 伴有巨细胞的鳞状细胞癌需与无色素性恶性黑素瘤鉴别。伴有巨细胞的鳞状细胞癌表达PCK及CK5/6,而无色素性恶性黑素瘤表达HMB45、Melan-A及S-100,不表达PCK。
· 淋巴上皮瘤样癌与淋巴瘤的区别为表达鳞状上皮标记,而淋巴瘤淋巴细胞标记阳性。
· 棘细胞松解性鳞状细胞癌易误诊为血管肉瘤,免疫组化上皮标记阳性有助诊断。
预后
· 外阴鳞状细胞癌的死亡及转移率均高于其他部位的鳞状细胞癌,预后主要与其临床分期有关。Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期及Ⅳ期外阴鳞状细胞癌的5年生存率分别为85%、60%、40%及10%。
· 早期病变、p16阳性和缺乏p53表达为改善总存活率的独立预测因素(Dong等,2015)。外阴鳞癌预后差的病理特征为肿瘤大、浸润深、级别高和血管淋巴管浸润。
· 淋巴结累及是重要的预后因素。
· 神经周围浸润是外阴鳞状细胞癌复发的独立病理指征(Holthoff等,2015)。
· 疣状癌肿块完整切除后预后很好,湿疣样鳞状细胞癌的预后介于角化性鳞状细胞癌与疣状癌之间。
· 外阴基底细胞癌占外阴原发性恶性肿瘤的2%~5%,好发于65岁以上老年女性,常局限于大阴唇,临床表现为溃疡、局部皮肤色素沉着或色素缺失、肿块形成等,患者可出现疼痛、瘙痒、刺激感及出血症状。
· 外阴基底细胞癌与外阴长期慢性炎症刺激、感染、放射及砷有关,HPV及硬化性苔藓在其发病过程中不起作用。
病理特征
巨检
· 肿块常小于2cm,偶可超过6.5cm,呈结节样,疣状或乳头瘤样,部分病例表面可见色素沉着及溃疡形成。
镜检
· 外阴基底细胞癌的组织学形态与生殖道外的基底细胞癌类似。肿瘤由类似于表皮基底层和毛囊的细胞岛及其周围的纤维性基质构成。
· 肿瘤细胞小、核深染、圆形或卵圆形,形态一致,胞质稀少,常见核分裂象(图1-4-1-58~61)。
图1-4-1-58 基底细胞癌。癌细胞实性团块,由基底样细胞构成,间有增生的纤维性组织
图1-4-1-59 基底细胞癌。肿瘤由基底样细胞及周围的纤维性间质构成
图1-4-1-60 基底细胞癌。癌细胞小、核深染、圆形或卵圆形,形态一致,胞质稀少,较多核分裂象
图1-4-1-61 基底细胞癌。癌细胞核深染、胞质稀少,酷似基底样细胞
· 肿瘤常形成大小不等的肿瘤性团块(图1-4-1-62),团块周边细胞呈栅栏状排列(图1-4-1-63~64),肿瘤团块与其周围间质可见特征性的收缩裂隙(图1-4-1-65~66)。部分病例可见较多色素沉着(图1-4-1-67),也可伴角化。
图1-4-1-62 基底细胞癌。肿瘤形成大小不等的肿瘤性团块,表面见溃疡
图1-4-1-63 基底细胞癌。癌细胞周边细胞呈栅栏状排列,以结节状方式浸润真皮深层
图1-4-1-64 基底细胞癌。癌细胞团周边细胞呈栅栏状排列
图1-4-1-65 基底细胞癌。癌细胞与表皮相连,肿瘤呈团块向深部浸润,癌细胞团块与其周围间质可见特征性的裂隙
图1-4-1-66 基底细胞癌。肿瘤呈团块向深部浸润,团块与其周围间质可见特征性的裂隙
图1-4-1-67 基底细胞癌
· 肿瘤内可见色素沉着和角化免疫组化染色示肿瘤细胞表达BerEP4。虽然外阴基底细胞癌与HPV感染无关,但部分肿瘤细胞p16及P53阳性。
鉴别诊断
· 基底样鳞状细胞癌瘤细胞胞核具有多形性,而基底细胞癌瘤细胞趋向一致且瘤细胞表达BerEP4,基底样鳞状细胞癌BerEP4(-)。
· 毛发上皮瘤(毛母细胞瘤)毛发上皮瘤组织学形态与基底细胞癌类似,有时很难将两者区分。但基底细胞癌常伴表皮溃疡形成,肿瘤与间质之间常见显著的收缩裂隙,且常呈浸润性的生长方式,这些特点均不见于毛发上皮瘤。而上皮巢呈分叶状,出现乳头间质体伴毛球形成时,则更倾向诊断毛发上皮瘤。
预后
· 外阴基底细胞癌局部广泛切除后预后良好,切除不彻底可致局部复发。区域淋巴结转移少见,只有个别死亡病例的报道。肿瘤转移与延误诊断、肿瘤浸润深度大于10mm、多种生长方式、出血及异型的鳞状上皮成分等因素与不良预后有关。
· 腺样鳞状细胞癌的侵袭性较强,一项研究显示,腺样鳞状细胞癌的3年生存率仅为58%。
· 腺样基底细胞癌是基底细胞癌的一种亚型,肿瘤由一致的基底样小细胞组成,排列成小巢状或条索状(图1-4-1-68),癌巢周边常见呈栅栏状排列的胞核,癌巢中央可见囊性腔隙或伴腺样分化(图1-4-1-69~70)。
图1-4-1-68 腺样基底细胞癌。肿瘤由基底样小细胞组成,排列成小巢状或条索状
图1-4-1-69 腺样基底细胞癌。癌巢中央可见囊性腔隙或伴腺样分化
图1-4-1-70 腺样基底细胞癌。癌细胞呈巢状结构。巢中央可见囊性腔隙或伴腺样分化
· 外阴腺样基底细胞癌需与外阴腺样囊性癌鉴别。腺样基底细胞癌起源于表皮,而腺样囊性癌起源于表皮下的前庭大腺。腺样基底细胞癌比腺样囊性癌的核更小、多形性更少、核分裂象少见,且无腺样囊性癌内PAS阳性的玻璃样物质。
· 分化型VIN的异常增生细胞局限于上皮的基底层,细胞仅呈现轻度非典型性,易被误诊。
· 分化型VIN可有微小浸润灶。
· 分化型VIN比普通型VIN更易进展为鳞状细胞癌。因此,对于伴有硬化性苔藓或其他外阴炎症性疾病的绝经后女性,要警惕伴发分化型VIN的可能。
· 外阴部位的佩吉特病包括原发性、继发性和佩吉特样型VIN,注意与外阴原发性腺癌佩吉特病样播散和浅表播散型恶性黑素瘤鉴别。
· 湿疣样VIN注意与湿疣样癌和尖锐湿疣鉴别。
· ⅠA期浸润性鳞状细胞癌需与原位鳞状细胞癌累及腺体鉴别。浸润灶边缘较锐利、排列不规则,呈杵状指样或泪滴状侵入黏膜下,周边可见促纤维结缔组织反应及炎性细胞浸润是早期浸润的特点,不少病例需深切确诊。
· 基底样鳞状细胞癌需与基底细胞癌及转移性小细胞癌鉴别。
· 梭形细胞鳞状细胞癌需与间叶来源梭形细胞肿瘤,如平滑肌肉瘤及纤维肉瘤鉴别,还需与梭形细胞恶性黑素瘤鉴别。
· 淋巴上皮瘤样癌需与淋巴瘤鉴别。
· 棘细胞松解性鳞状细胞癌易误诊为血管肉瘤,免疫组化有助诊断。
· 基底细胞癌易与基底样鳞状细胞癌和毛发上皮瘤混淆,BerEP4抗体基底细胞癌阳性,而基底样鳞状细胞癌BerEP4阴性。
· 腺样基底细胞癌注意与腺鳞癌和转移性低分化腺癌鉴别。