最近25年，有关癌症病因学的研究发现某些特定基因型HPV的持续感染可导致宫颈癌。回顾医学发展史，从20世纪80年代初对宫颈癌的基本概念及其病例进行详尽研究至今，在短短的时间内取得如此大的进步是很罕见的。本章作者参阅大量相关文献并结合自己的研究和经验，从基础研究、流行病学、临床研究、预防治疗以及国际上学术争论的要点等方面，以74个问答题形式对HPV感染与宫颈癌的关系进行了最新的概括性阐述。攻克宫颈癌是我们共同努力的目标，深入了解宫颈癌的发生机制必须对HPV相关知识有全面的了解。真诚地希望这些信息能为中国广大的病理科医师、妇科医师和所有从事与此领域相关工作的其他医务人员提供有益的帮助。

1. 什么是HPV

HPV是由约8 000个碱基对的双链环状DNA和二十面体立体对称的蛋白质衣壳组成的无包膜的病毒，属乳多空病毒科多瘤病毒亚科（图3-1）。HPV感染人类的表皮和黏膜上皮细胞，能引起多种良、恶性肿瘤。目前已分离确定的HPV病毒型别约150种以上，其中40多种HPV病毒亚型主要通过性接触传播，感染肛门及生殖器部位。

2. HPV和宫颈癌之间有什么关系

宫颈癌是第一个被确定有单一明确病因的癌症，即HPV感染。尽管HPV感染普遍存在，宫颈癌却相对少见。几乎所有的宫颈癌患者都有HPV感染，但是通常大多数HPV感染并不引起任何疾病，多数人感染HPV却从不知道自己已感染过。HPV感染在女性可导致宫颈、外阴、阴道和肛门部位的癌变，在男性则引起肛门和阴茎的癌变。

3. 宫颈癌在全球的发病率是多少

宫颈癌占全球女性常见癌症第二位，仅次于乳腺癌。全球每年约有47万新发病例（图3-2），24万人死于宫颈癌，相当于10个死于癌症的女性中有1个死于宫颈癌。

宫颈癌为世界第五大导致女性死亡的肿瘤，贫困地区宫颈癌的死亡率较高，80%宫颈癌死亡病例发生在发展中国家，为发展中国家女性最常见的恶性肿瘤。人口因素诸如民族、种族、社会经济状况等，可能是不同人群中发病率不均衡分布的原因。宫颈癌不仅是发展中国家女性最常见和最重要的癌症，而且因疾病所致的平均死亡年龄年轻化使其社会重要性也更为突出，因为缺乏筛查或不正规地筛查，很多病例发现时常常已是晚期，而且标准的治疗方案常常被忽视或患者因经济条件而延误或放弃治疗。

4. 女性会经常感染HPV吗

全球大多数女性一生中至少感染过一种型别的HPV。总的感染率通常很难确定，因为HPV DNA的检出率常是一过性的，且血清学检测亦不准确，因此很多女性虽感染过HPV，但HPV DNA检测及血清学均可为阴性。

每年有很多女性被诊断为宫颈细胞学异常，多数是较轻微的异常，甚至是不确定的异常，如非典型鳞状细胞意义不明确（ASC-US）。多数异常会不治而愈，太过积极的治疗既不合理也不必要。但是这些异常也不能被忽视，因为多数癌前病变和癌症在不确定或轻度细胞学异常的女性中被诊断。

5.谁会罹患宫颈癌

没有接受常规宫颈癌筛查的女性患病风险会大大增加，因为潜在的癌前病变无法得以诊断，也得不到适当的随访。尽管宫颈涂片和HPV检测能明显降低宫颈癌的患病率和死亡率，在美国仍有11%女性没有接受常规的宫颈癌筛查。

6. 在美国HPV感染及其相关疾病常见吗

目前大约有2千万美国人感染HPV，每年会新增620万感染者，至少50%有性生活的男性和女性在他们一生的某个时期会感染生殖器HPV。

（1）生殖器疣：在美国，约1%有性生活的成年人一生中曾患过生殖器疣。

（2）宫颈癌：美国癌症协会统计显示，2008年11 070名女性被确诊宫颈癌，3 900人死于宫颈癌。

（3）其他HPV相关癌症：与宫颈癌相比较少见。美国癌症协会2008年统计数据表明：①3 460名女性患有外阴癌。②2 210名女性患有阴道癌和其他女性生殖器癌症。③1 250名男性患有阴茎癌和其他男性生殖器癌症。④3 050名女性和2 020名男性患有肛门癌。

某些人群是HPV相关癌症的高危人群，例如同性恋和双性恋男子，以及自身免疫功能低下的患者（如HIV感染者和AIDS病人）。

7. 美国HPV感染的发病率是多少

HPV感染估计是世界上最常见的性传播疾病。美国社会健康协会估计75%~80%有性生活的美国人在他们一生中的某个时期会感染HPV，50岁的美国女性80%以上曾感染过至少一种生殖器HPV。

据估计，HPV感染率从14%~90%以上不等。造成差异的常见原因是一些研究报道结果检测的是正被感染的女性，而另一些研究报告检测的是曾经感染的女性；另一原因是检测的型别不同。

美国的一项研究指出，2003~2004年，某一限定的时间内，26.8%14~59岁的女性感染了至少一种HPV，其中15.2%感染了一种或多种能导致癌症的高危型HPV，这比先前的估计结果要高。HPV感染与年龄的关系见表3-1。

值得一提的是，随着年龄的增长，HPV感染率逐渐下降，可能因为HPV病毒被人体自身免疫系统清除，或是下降到检测不出的水平。

8. 宫颈细胞学正常女性高危型HPV（HR-HPV）感染率

全球范围内传统和液基细胞学方法检测宫颈细胞为正常的女性，其HPV DNA的检出率为1%~35.4%；范围变化如此之大既反映了巴氏试验以及所用HPV检测方法的不统一，又源于缺乏年龄分段、地域和人群的差异。一般来说在不同国家、不同城市和不同人群用普通巴氏法检测出的女性高危型HPV（HR-HPV）感染率不同。来自78份多达15万例细胞学正常女性独立研究的综合分析报告显示，高危型HPV总感染率为10.4%，非洲感染率最高，为22.9%，其中，东非HR-HPV感染率最高达到35.4%；其次美洲为15.5%，亚洲为8.3%，欧洲为6.6%。匹兹堡大学Magee妇女医院最近的一项大型研究表明，26 558名液基细胞学检测阴性的女性，杂交捕获2代（HC2）检测HR-HPV的阳性率仅为2.2%。

9. 宫颈细胞学异常女性中HR-HPV的阳性率

不同的研究结果差异很大，一些大型研究结果指出，HR-HPV阳性率在ASC-US女性为25%~60%，LSIL女性为58%~85%，平均77%；ASC-H女性为30%~83%，平均为55%；HSIL女性应高于90%或95%。在非典型腺细胞（AGC）女性为20%~30%。

10. HPV感染与年龄的关系

大多数人口调查发现，HPV感染率的高低与年龄分布有很大关系。宫颈癌的发生与初次性交及HPV感染的年龄有关。文化差异不仅影响HPV感染的平均年龄，而且影响病毒感染后癌症发生和发展的平均年龄。15~25岁女性感染率最高，占总感染数的25%~40%。随着年龄增长，HPV感染率有所下降，主要原因包括接触HPV几率减少，多数病毒感染具有自限性，以及机体抵抗再感染的作用。年轻女性在性生活最初3年的生殖道HPV感染率累计达50%，而女性一生中感染HPV的风险超过75%。

11. HPV的基因组成以及在上皮细胞中的表达

HPV基因包含了具有近8 000个碱基对的双链环状DNA，其中包括6个早期开放读码框架（E1、E2、E4、E5、E6、E7），2个晚期读码框架（L1、L2）和1个非编码长控区（LCR）。E1、E2、E5、E6和E7在分化的早期表达，E4在整个过程都表达，而L1和L2在分化的最终阶段表达。在HPV感染的上皮中，病毒基因组储存于上皮的基底层。早期的蛋白表达水平较低，以维持病毒基因组的存在（增加潜伏感染的可能性）和细胞的增殖。随着基底上皮细胞的分化，病毒开始复制周期，包括基因复制、病毒组装和释放，从早期蛋白表达转化为晚期蛋白表达，包括病毒衣壳蛋白L1和L2。L1是主要衣壳蛋白，而L2是连接质粒DNA的次要衣壳蛋白，共同组装成HPV的衣壳（图3-3）。

12. HPV是怎样进入上皮细胞的

HPV的生命周期严格遵循宿主角质化细胞的分化过程。目前认为，HPV病毒颗粒通过微小破损感染上皮组织，并在此处与可能的受体结合（如α-整合素和层粘连蛋白）。不同型别的HPV可以通过网格蛋白和（或）小窝蛋白介导的胞吞作用使整个病毒颗粒侵入上皮基底层细胞，继而通过不明的机制被传送到细胞核，在每个细胞内自身复制10~200个病毒基因组。随着宿主角质细胞开始分裂并逐渐分化为上皮表层，一个完整的病毒成熟的过程形成。特定类型的HPV能感染肛门生殖道部位的多种上皮细胞：包括会阴、外阴、阴道和宫颈的鳞状上皮细胞及宫颈管柱状上皮细胞，主要为宫颈和肛门转化带的增生活跃的储备细胞。这种特征也正好说明了为什么宫颈癌好发于移行区，所以在细胞学筛查中这一区域的采样很重要。

13. HPV的致瘤基因和其致癌机制是什么

HPV基因只有8个编码基因。其中E6和E7基因对细胞生长刺激最为重要，E6、E7编码的E6、E7蛋白引起宫颈上皮细胞转化，能够促进细胞恶变。E6和E7基因可在高度恶性肿瘤和宫颈癌组织中表达，为HPV致癌基因。E6和E7癌蛋白能够调控细胞周期，使正在分化的宿主角质化细胞处在一个适合病毒基因复制扩增以及晚期基因表达的阶段。每种癌蛋白都作用于许多靶分子，其中p53和视网膜母细胞瘤抑制蛋白（pRB）最为重要。E6可通过促进p53过早降解而抑制p53的功能，并能阻止和干扰细胞凋亡。而E7通过抑制pRB而消除细胞周期阻滞（E7蛋白能降低视网膜母细胞瘤蛋白复合体的稳定性，使细胞逃避pRB通路调节的细胞周期调控）。E7是主要的转化蛋白，E7与视网膜母细胞瘤蛋白（pRB）竞争结合，释放转录因子E2F，E2F进而激活其靶细胞并加速细胞周期的进程。两种宿主细胞抑癌基因的（p53,RB）“失活”增加了细胞恶性转化的可能性。E6和E7蛋白在HPV感染过程中表达水平较低，在转化为癌前病变的一些尚未知晓的环节上，E6和E7基因的表达增加，从而在上皮全层过度表达（图3-4）。

14. 谁获得了2008年诺贝尔生理学和医学奖

德国Heidelberg癌症研究中心的病毒学家Harald zur Hausen教授（图3-5），因发现HPV能够导致宫颈癌而获得2008年诺贝尔生理学和医学奖二分之一的奖金，而来自法国巴黎的Francoise Barre-Sinoussi和Luc Montagnier由于发现HIV而各获得奖金的四分之一。

15. 为什么Harald zur Hausen的发现意义重大

20世纪70年代中期，大量有关HPV的研究资料公诸于世。也正是在这个时期，Harald zur Hausen提出，HPV可能是一种性传播疾病的病原体，有导致生殖道肿瘤的可能性。他认为HPV在宫颈癌的发病中扮演着重要角色，并推测如果肿瘤细胞含有一个致癌病毒，就能够使病毒DNA整合到它们的基因组中。通过特殊的方法检测含有这种病毒DNA的肿瘤细胞就能将促进细胞增殖的HPV基因检测出来。在这种理念的指导下，Harald zur Hausen花了十多年的时间寻找探索不同类型的HPV，困难的是只有部分病毒DNA与宿主细胞基因组整合。1983年，他在宫颈癌活检组织中发现了新的HPV-DNA，即高致瘤性HPV16型。1984年，他从宫颈癌患者克隆出HPV16型和HPV18型。在全球约70%的宫颈癌活检标本中可以检测到HPV16和HPV18。Harald zur Hausen验证了HPV的致癌性，阐明了HPV如何导致癌变的机制，以及病毒持续感染和细胞转化的诱发因素。他的研究发现使HPV16和HPV18可以应用于科学研究，并促进预防高危型HPV16和HPV18疫苗的产生。HPV疫苗对HPV16和HPV18感染的有效保护率≥95%，这种疫苗也有助于减少宫颈癌手术的必要性和宫颈癌带给全球的经济负担。

16. 高危型（HR）和低危型（LR）HPV的含义

根据HPV致癌的风险高低通常将其分为低危型（引起各种疣）和高危型（导致癌变）。如果这种HPV从未从一种癌组织中被检测到，它就是低危型；如果从某种癌组织中检测出，则为高危型。

高危型HPV能导致子宫颈上皮细胞异常，引起癌前病变，例如宫颈上皮内瘤变（CIN）、外阴上皮内瘤变（VIN）、阴茎上皮内瘤变（PIN）和肛门上皮内瘤变（AIN），以及宫颈癌、外阴癌、阴道癌、肛门癌和阴茎癌。至少有15种HPV型别能增加女性患宫颈癌的风险，它们是HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68、82、73。根据Munozetal的分类，19种被认为有致癌性，包括16、18、26、31、33、34、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68、73、82。95%宫颈癌由8种高危型HPV型别（HPV16、18、31、33、45、52、58、35）所致，70%以上癌症和癌前病变组织可检测到HPV16和HPV18。这些高危型HPV所引起的增生通常是扁平的或几乎观察不到。

低危型HPV通常不引起症状或仅引起生殖道疣，几乎不会导致宫颈癌和癌前病变。疣可以在与生殖道HPV感染者有性接触后的数周、数月或数年后形成，也有可能不会出现。

高危型和低危型HPV不同之处：它们基因组的致癌部分将正常细胞转化为恶性细胞的潜能不同；低危型HPV的转化潜力很小。

17. 低度和高度宫颈病变生物学有什么不同

细胞学低度鳞状上皮内病变（LSIL）相当于组织学宫颈上皮内瘤变Ⅰ级（CIN1）。这些病变通常与HPV的增殖性感染及HPV的复制相关，此时病毒DNA以游离体形式存在于宿主细胞DNA之外。增殖性感染可以完成细胞复制周期并产生感染性病毒颗粒，再感染其他细胞。“挖空细胞”是LSIL/CIN1的典型形态学特征（图3-6~3-7），这种细胞中含有尚未释放的完整病毒颗粒。研究表明，2~3年之后90%以上的病例中检测不到HPV，LSIL也将逐渐恢复正常。

细胞学的HSIL（图3-8）相当于组织学CIN2（图3-9）和CIN3（图3-10），病变组织中可检测到HPV编码的致癌性蛋白。这些基因通常通过特定方式整合到宿主细胞的DNA中，从而导致过度表达和细胞增殖，称之为细胞转化。组织学CIN2可以出现在细胞学低度或高度病变过程中。因为不可能通过巴氏细胞学涂片区分CIN2代表低度病变或高度病变，所以为了不遗漏真正的高度病变，TBS分类中基于安全原则将CIN2和CIN3都归入HSIL。

18. 为什么HPV感染可引起鳞状细胞中空化—挖空细胞

HPV感染鳞状细胞早期，中间细丝（纤维）的萎陷〔尤其是角质素，而不包括波形蛋白（vimentin）或核纤层蛋白（lamins）〕是由于HPV的E4蛋白造成的。E4蛋白由包括E1基因的前5个氨基酸的外显密码子在内的转录子拼接后转录而来。细胞的中空化变化可能反映HPV的特异性需求，即破坏细胞的整体性以加速病毒颗粒从受染细胞脱落。但是如果病变进展至癌前病变或浸润性鳞状细胞癌时，这种细胞的中空化现象却普遍消失。

19. 宫颈低度病变（LSIL/CIN1）是由低危型的HPV引起的吗

很多人认为宫颈低度病变或轻度增生是由低危型HPV引起的，这是完全错误的概念。事实上，80%~90%的宫颈低度病变与高危型HPV感染有关，仅有很小一部分宫颈低度病变是由低危型HPV引起的，因此低度病变（LSIL/CIN1）并不意味着低危型病毒的感染。

20. HPV如何传播

HPV主要通过皮肤或黏膜接触传播，也可以通过接触病毒污染的物品间接传播，尽管这种情况时有发生，但人们却并不知道。因为离体病毒很难长期存活，所以相比于性传播，这种传播途径只占少数，多数感染来源于HPV感染者。

生殖道HPV的传播通常是在性交或肛交时经过生殖器的接触传播，在有性生活后的数年里仍可以携带HPV，因此认为HPV感染相关病变为性传播疾病（STD）。HPV极易在性伴侣间传播，多数感染者并没有意识到他们已经感染病毒或是他们正将病毒传染给性伴侣。

21. HPV在分娩时能传播吗

尽管孕妇可通过阴道分娩将HPV传染给新生儿，但新生儿中生殖器HPV相关性疾病还是相当罕见。围产期传播的HPV6和11型能导致青少年患复发性呼吸道多发性乳头状瘤（JORRP）。JORRP非常罕见，在美国每10万儿童中约有2例。据统计，美国每年患有JORRP的儿童不到2 000名。理论上，如果女性在分娩时患有生殖道疣，JORRP的发生率就应该升高，但实际上这些病例中的JORRP发病风险还不到1%。这些疣大多发生在学龄前儿童，可导致呼吸道堵塞，引起潜在的致命性呼吸障碍。因为这种情况很罕见，多数医疗单位并不推荐患有生殖道疣的女性在分娩时选择剖宫产。

22. HPV的清除和持续感染

大多数宫颈HPV感染（无论有无细胞学异常）都是暂时的，可被自身的细胞免疫抑制或清除，很少有持久感染。70%的感染可在一年内清除，两年内的清除率可达90%。多数生殖道感染有自限性，持续数年的致癌性感染仅占很小一部分（约10%），但与癌前病变的关系很密切（图3-11）。事实上，持续性的高危型HPV感染是CIN3和宫颈癌最重要的独立风险因素。即使HPV能够引起病变，只要进行常规宫颈涂片检查，检测出宫颈细胞的变化并进行治疗就可以阻止其癌变。HPV感染要持续多久才能确定为持续感染还不清楚，暂时的HPV感染平均为6~9个月。持续性感染通常被定义为：在相隔至少12个月以上的两次生殖道样本中能检测到同一型HPV。在多种HPV型别中，HPV16较易引起持续感染。

23. 潜伏状态存在吗

我们仍不清楚HPV感染是通过完全的病毒清除得以痊愈，还是以潜伏状态持续存在于上皮层的基底细胞中。潜伏状态时，病毒虽然仍以极低的水平进行复制，但不表达所有病毒基因。

HPV侵入细胞后即发生活动性感染，且病毒能够传播，而发现鳞状上皮内病变（SIL）或临床疾病的时间从数月到数年不等，因此很难确定感染者的传染源。

免疫功能低下的HIV阳性患者中有很多人感染HPV，说明有潜伏感染的可能性。然而，长期无HPV感染细胞学征象的老年女性发展到宫颈癌的风险很小，提示从潜伏状态到再激活感染可能并不引起病变。

24. 进展到宫颈癌前病变意味着什么

癌前病变的形态学诊断包括CIN3、重度非典型增生以及原位癌。CIN2具有异质性，它有时由非致癌性HPV引起，故发展成癌变的潜能不定。CIN1不是癌前病变，因为对于任何致癌性HPV，诊断CIN1并不意味发展成CIN3的风险比活检阴性者更高。

25. HPV怎样引起生殖器疣和癌

HPV可导致已感染皮肤或黏膜的正常细胞转变为异常细胞，通常我们无法看见或感觉到这些细胞的改变。多数情况，机体本身能战胜HPV并使已感染细胞恢复正常。

（1）有时低危型HPV以生殖器疣的方式引起可见的病变。

（2）如果高危型HPV感染没有被机体免疫系统清除，那么它可以潜伏很多年并且随着时间的推移将异常细胞转化为癌细胞。宫颈感染高危型HPV的女性约有10%发展成持续性HPV感染，增加了她们患宫颈癌的风险。同样，当高危型HPV持续存在并感染阴茎、肛门、外阴和阴道细胞时，也可引起这些部位的癌变，但是这些部位的癌变比宫颈癌少见得多。

26. HPV感染有什么症状和后果

大多数人感染高危型和低危型HPV没有任何症状或健康问题，有时一些特定类型的HPV能引起女性和男性的皮肤或生殖器疣，其他类型的HPV能引起宫颈癌和某些少见的癌症，如外阴癌、阴道癌、肛门癌和阴茎癌。

（1）皮肤HPV感染：皮肤HPV感染很常见。某些HPV类型，如HPV5能引起感染并持续终生，但并不引起任何临床症状。通常认为这些HPV型别与人类共栖。其他感染皮肤的HPV亚型，像HPV1和HPV2，感染时有可能引起寻常疣。皮肤疣在儿童期最常见而且症状典型，可在数周至数月后自然消退。

（2）生殖器HPV感染：生殖器HPV感染是最常见的性传播疾病（STD）。病毒感染局部皮肤和黏膜，40多种HPV能感染男女生殖道部位，包括阴茎、外阴（阴道之外）和肛门的皮肤，以及阴道、宫颈和直肠黏膜。当人们开始有性行为时，生殖道HPV的感染率就会大幅增加。绝大多数的生殖道HPV感染并不引起任何明显症状，并且在数月内被免疫系统清除。大多数HPV感染者并不知道他们自己已感染，这种情况在高危型和低危型HPV感染都是如此。

1）生殖器疣：生殖器疣通常表现为生殖器部位出现结节性红斑，可以凸起或扁平，单个或多个，大小不一，有时呈菜花状，可长在外阴、阴道和肛门周围，也可长在宫颈、阴茎，以及阴囊、腹股沟或大腿上。疣可在与感染者性接触数周或数月内出现，也可能根本不出现。如果不治疗，疣可自然消失、保持不变或是变大、增多，疣一般不会发展成癌，HPV6和HPV11是引起生殖器疣最常见类型。

2）宫颈癌：如同皮肤HPV感染，机体对某些特定类型HPV具有免疫力。高危型HPV如HPV16、18、31和45等持续感染能引起宫颈癌。除高危型HPV持续感染，流行病学和分子学资料显示，共同致癌因素如香烟致癌物质苯并芘（benzopyrene）能促进某些HPV相关癌症的发展。宫颈癌直到进展期都可能没有明显症状，因此，对女性行常规宫颈癌筛查很重要。

3）其他少见的HPV相关癌症：高危型HPV能引起其他部位的癌变，例如外阴癌、阴道癌、肛门癌和阴茎癌，但可能直到晚期阶段都无明显症状和体征。

27. HPV型别及其相关疾病（表3-2）

28. 致癌性HPV所致宫颈癌比例

一份世界范围内的大型综合分析报告如表3-3。

注：本资料引自本章参考文献[4]，Smith。

29. 最常见的高危型和低危型HPV有哪些

HPV16和HPV18为两种最常见的致癌性HPV，全世界70%以上的宫颈癌和大于50%的CIN3病例由这两种型别HPV引起。

相比之下，HPV6和HPV11为最常见的两种低危型HPV，90%的生殖器疣（尖锐湿疣）由它们引起，而皮肤疣通常由HPV1~HPV4引起。

30. HPV也能引起其他器官的癌变吗

通过性传播的HPV在外阴癌、阴道癌和肛门癌中也发挥很重要的作用。一些研究显示，HPV感染也是阴茎癌的高危因素。排除吸烟和饮酒因素，口腔感染HPV也增加了患口腔癌、咽喉癌的风险。在同性恋和双性恋男性由HPV感染引起肛门癌风险比异性恋男性高17~31倍。

31. HPV和肛门癌的关系

肛门鳞状细胞癌是一种少见的肿瘤，但在感染HIV的男性中却是第四大常见恶性肿瘤。女性肛门癌比男性更为常见，美国每年患肛门癌的女性几乎是男性的两倍。20世纪80年代女性患肛门癌的数量开始增加，但随后变化不大，而男性肛门癌的发生率从80年代起一直在稳步增长。在美国和欧洲，肛门鳞状细胞癌及其癌前病变即肛门高度上皮内瘤变（AIN2/3）的发病率均在上升。大多数情况下，肛门感染HPV通过性传播实现，在接受肛交的女性和男性同性恋人群HPV感染导致癌变的风险增加。研究显示约90%肛门鳞癌和AIN2/3组织中可检出HPV。与宫颈非典型增生和宫颈癌类似，肛门AIN2/3和肛门癌所检出HPV大多为HPV16和18，肛门肿瘤中HPV的高检出率提示HPV感染也是导致肛门癌的必要因素。

男性和女性肛管癌发病率上升可能与以下因素有关，如吸烟、频繁肛交、持续高危型HPV感染、生殖道的癌前病变/癌变、多名性伴侣以及器官移植导致的免疫功能抑制和免疫功能紊乱等，并且HIV感染也可增加肛管癌的发病率。

肛管和宫颈一样有一个连接腺上皮和鳞状上皮的移行区，该区域容易感染HPV并发生癌变。有建议指出，对于有肛交的男性和女性，肛门部涂片筛查可能有助于肛管癌的早期预防和诊断。

32. 为什么移行区易感染HPV并发生癌变

宫颈癌通常起源于宫颈移行区，目前尚不清楚持续性HPV感染引起的癌症主要发生在含有不同种类上皮细胞的移行区（如宫颈、肛门和口咽）的机制。

鳞状上皮化生是指宫颈外部的复层鳞状上皮逐步取代宫颈管内膜的腺上皮，这种变化在移行区很常见，但尚不清楚为何化生组织对持续HPV感染所引起的潜在致癌作用特别敏感。

33. 为什么阴道癌远比宫颈癌少见

在宫颈和阴道样本HPV感染都很常见，然而宫颈癌是全球女性的第二大常见肿瘤，而阴道癌却非常少见。主要原因是由于阴道鳞状上皮不容易发生HPV的持续感染，而容易癌变的复层鳞状上皮化生的移行区却容易发生HPV的持续感染，继而导致肿瘤发生。

34. 破坏移行区后能阻止癌变吗

筛查结果发现异常后能否阻止宫颈癌发展，取决于是否破坏和切除整个移行带上皮而不仅仅是癌前病变区域，这个方法对80%~95%的病例有效。活检显示宫颈癌前病变的位置仅提示发生癌的风险更高，并不一定是随后发生宫颈癌的确切位置。当阴道镜活检的组织病理学不能确定癌前病变时，移行区的脱落细胞学和病毒学检测也有助于预测癌症的风险。

35. 不同类型HPV感染与宫颈鳞癌和腺癌有什么关系

在未有效实施宫颈癌筛查的人群中，鳞状细胞癌占宫颈癌的绝大部分，而在有效实施宫颈癌筛查计划的地区，腺癌所占的比例明显增加（占15%~20%）。实际上在过去二三十年，很多国家女性宫颈腺癌发生率的相对数和绝对数均有所增加。

无论是鳞状细胞癌还是腺癌，感染致癌性HPV是宫颈癌发生的必要因素，尤其是HPV16和HPV18。然而，两种癌组织中所检出的HPV类型和变异并不相同。引起鳞癌的主要病毒为HPV16，其次为HPV18。不同国家、地区和人群HPV16和HPV18在宫颈腺癌病例中所占比例有所差别，大多数研究报道表明HPV16所占比例仍然高于HPV18；但HPV18在宫颈腺癌病例中所占比例高于在鳞状细胞癌中所占比例。

36. 宫颈癌是如何发展的

宫颈癌的发生、发展分以下4个阶段：①HPV传播；②病毒持续感染；③病毒持续复制促使感染细胞发生癌前病变；④浸润（图3-12）。

有时也可能发生某些步骤的逆转，例如HPV感染清除或发生概率较小的癌前病变恢复正常。目前有关HPV持续感染、进展、侵袭（invasion）的分子病毒学机制尚未完全明了，但是HPV与宫颈癌因果模型已得到流行病学和实验室数据的证实，而无需由形态学改变来确认，因为形态学有时并不可靠，例如组织学CIN1或细胞学类似交界性核异常的ASC-US。

37. HPV感染是否一定并发宫颈细胞学异常

不是，多数HPV感染并没有细胞学异常。大约30%的HPV感染会产生相应的细胞病理学变化，通常为非典型（不明显）的变化。多数HPV感染在两年内消失，约有10%感染持续两年并与癌前病变高度相关。由于最初病灶小，且常规的筛查方法敏感性低，所以癌前病变的诊断常常被延误。在开展细胞学筛查的地区，癌前病变通常在25~30岁（初次性交10年后）年龄段被检出。

38. 患者能同时感染不同类型的HPV吗

可以。HPV主要通过与皮肤、黏膜的接触传播，每次性生活感染的概率并不清楚，但是显然很高，并且与HPV型别没有关系。由于传播途径相同，各型HPV容易同时传播，导致普通人群中女性同时感染几种不同型HPV的概率较高（20%~30%）。男性也经常同时感染几种不同型别的HPV，这意味着一次性生活能同时传播多种型别的HPV。

39. 持续感染和癌前病变的高危因素是什么

持续感染和癌前病变的具体高危因素尚未查明，但HPV型别是导致病毒持续感染并发展至癌前病变的明确高风险因素。HPV16是主要致癌型别及绝对的高风险因子，在其持续感染3~5年后，癌前病变的检出率高达40%。

40. 检测病毒负荷在临床有用吗

检测病毒负荷并没有直接的临床意义。仅用PCR检测的病毒浓度（其检测病毒含量的阈值低于商用杂交捕获2代）与细胞学改变及随后发生癌前病变或癌的风险有一定相关性。研究显示，高病毒负荷的女性可能更容易发展成高度非典型增生，但并不是所有的证据都支持这一结论。用特异分型定量法（typing-specific quantitative）检测的高病毒负荷与CIN有关，但是并不能预测疾病的进展。然而，同一个体不同时间样本中连续检出持久高病毒负荷与持续病毒感染和病变的持续存在有关。

41. 宫颈癌的其他危险因素

宫颈癌的风险主要为HPV型别的作用及缺少有效筛查。尽管宫颈癌变需要有高危型HPV感染，但仅有感染并不足以导致宫颈癌。只有很少一部分感染高危型HPV的女性发展成癌，因此宿主和环境因素均发挥一定作用。某些因素，如吸烟、怀孕、多产、长期服用口服避孕药、低水果蔬菜饮食、机体免疫力低下和其他性传播疾病等均能增加患宫颈癌的风险。慢性炎症，特别是混合感染沙眼衣原体的作用还不确定。感染HPV的女性，社会经济地位低下仍是癌前病变发生的高危因素。令人感兴趣的是，少数研究表明，使用避孕套可以减少宫颈病变的持续和进展。HPV感染辅助因素（无论免疫、遗传还是激素）的作用机制尚未阐明。

42. 有检测HPV相关病变的试验吗

已在应用的HPV检测只是宫颈癌筛查的一部分，尚没有检测男性或女性整体“HPV状态”的试验方法。HPV一般不会引起健康问题，虽然检测到HPV感染，通常一两年后多数感染会消失。由此可见，没必要为了知道现在是否感染HPV而进行HPV检测。但是HPV相关疾病病征的检测是必须的，如宫颈癌筛查。

（1）生殖器疣可以通过肉眼检查来诊断。某些医生会使用醋酸或醋溶液帮助鉴别扁平疣，但试验的敏感性和特异性并不高，能将正常皮肤误认为疣。

（2）宫颈细胞病变（宫颈癌的早期征象）能够通过常规的宫颈涂片检出，HPV试验可检测女性能引起宫颈细胞改变和癌变的高危型HPV。

（3）目前尚无公认的检测男性HPV和相关癌症的实验方法，普通人群男性感染HPV很普遍，但与HPV相关的癌症却比女性少见。

43. 宫颈巴氏细胞学筛查能够预防HPV感染吗

不能。巴氏涂片筛查不能预防HPV感染，但是能够预防HPV相关宫颈癌的发生。一种或多种高危型HPV的持续感染，几乎是所有宫颈癌发生的主要因素，HPV导致宫颈癌的发展是一个很缓慢的过程，往往需要很多年。在此发展过程中，癌前病变细胞能够通过常规宫颈细胞巴氏涂片筛查出来。巴氏涂片对于降低宫颈癌的风险具有积极作用，这种方法能够检测出70%~80%由HPV引起的细胞学异常。液基细胞学是一种更为敏感的方法，能检测出85%~95%由HPV引起的细胞学异常。

44. 什么年龄应该开始做宫颈细胞学检查

美国阴道镜和子宫颈病理学学会（ASCCP）以及美国妇产科医师学会（ACOG）均建议女性在初次性交3年后应该做一次巴氏涂片检测，并且不晚于21岁。因为年轻女性患宫颈癌的几率极低，对异常宫颈细胞学的年轻女性随访也有负影响，ACOG在2009年12月修订本中建议：无论初次发生性行为的年龄如何，所有女性都可以等到21岁才开始宫颈细胞学筛查。

45. 预防HPV感染的基本措施是什么

某些证据表明，提倡禁欲和（或）自觉使用避孕套的健康教育项目可能会降低患宫颈癌的风险。然而，婚前禁欲远非普遍现象，而且再高效的避孕套也不能完全阻止HPV的传播，因为避孕套不能全部遮盖男性的会阴肛门部皮肤。因此，广泛应用HPV疫苗在预防宫颈癌方面可能是一个很大的进展。

46. HPV检测方法有哪些

有几种方法用于检测主要致癌型HPV的感染状态，其中杂交捕获2代试验（HC2）和PCR是两种最常用的检测方法。每种检测方法所得结果大同小异，但各有利弊。

（1）HC2 HR-HPV：2003年杂交捕获2代试验已被美国食品和药物管理局（FDA）批准使用。HC2是一个相对简单、半自动化、并在世界被广泛应用的HPV检测方法。它是Qiagen公司的产品，先前的Diagene公司，位于美国马里兰州的盖瑟斯堡。HC2试验的敏感性较高，这个反应是通过用一个长的（﹥1kb）单链RNA探针来捕获和探测样本中的目标分子，产生的RNA-DNA杂交双链比DNA-DNA链稳定，能够避免不必要的副反应。HC2能够检测出13种不同的致癌型HPV（16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59和68型），它们几乎是全球范围主要的致癌型HPV。常规人工操作在5~6个小时可以完成176份标本检测。如用自动化快速捕捉系统设备在相同时间内可以检测多达354份标本。

（2）PCR：PCR检测目标DNA是通过酶的作用进行选择性扩增，即通过重复的变性、复性和延伸，在30次循环后可复制出一百多万个目标DNA分子。以PCR为基础的方法包括MY09/MY11引物以及改进的PGMY;GP5+/GP6+引物组合和SPF10/LiPA法。PCR是HPV的标准检测方法，其优点是可以检测特定的HPV型别，利用PCR技术还可以检测病毒载量。PCR敏感性高，可以检测到少于10个拷贝数的HPV基因组DNA，但是PCR和HC2一样都缺乏诊断疾病的特异性。

（3）原位杂交（ISH）：原位杂交通常用于组织切片或细胞涂片检查，如果操作严格，不仅能提供目标序列的精确定位，还能提供组织或细胞形态学的详情。ISH的敏感性低于PCR或HC2，可应用于宫颈组织活检不能确定的可疑CIN病变的确诊试验。在临床实践中，ISH很少用于液基巴氏细胞学的HPV检测，通常10%~30%的HC2或PCR阳性的癌症和CIN2/3病人其ISH为阴性。

（4）2009年3月，FDA批准了另两项Hologic公司的HPV检测：

1）宫颈高危型HPV检测（Cervista HPV HR test）：该试验能够检测14种高危型HPV，有两种用途：①筛查宫颈细胞学结果为意义未明的非典型鳞状细胞（ASC-US）的病人，以决定是否需要阴道镜检查。②作为宫颈细胞学的辅助检查用来筛查30岁以上女性是否感染高危型HPV。

2）宫颈HPV16/18检测（Cervista HPV 16/18 test）：有两种用途：①作为宫颈高危型HPV检测和宫颈细胞学的辅助检查，用来筛查30岁以上女性是否感染特定的高危型HPV。②作为宫颈高危型HPV检测的辅助检查，用来筛查宫颈细胞学为ASC-US的病人，以确定是否感染特定高危型HPV。但是该试验并不能取代阴道镜检查。

（5）CareHPV：现在在中国检测一次HC2HPV DNA需要花费300~400元人民币，这对于发展中国家的大多数人来说花费较高。健康实用技术计划（Program for Appropriate Technology in Health，PATH）在中国尝试了一种适用于资源匮乏地区的新的HPV DNA检测方法，这个项目由Gates基金会提供资助。这一检测可在几个小时内得出结果，而且其敏感性和特异性与当前商用的检测方法相似，而价格则不足5美元，这种检测只需要很少的基础设施和试剂，为HPV检测作为一种对贫困地区女性独立的筛选方法提供了可能性。

CareHPV检测原理与HC2相似，但也有明显不同之处。其检测时间只需2.5小时甚至更短，而HC2则需要6小时，这可使诊断和治疗同步进行，对检查完毕后不太可能回来随访的女性具有重要意义。CareHPV能检测14种HPV DNA，在中国山西省进行的试验结果表明，CareHPV对宫颈癌的诊断准确率达90%。这个研究结果发表在2008年第10期的Lancet肿瘤学杂志。简单进行培训的医疗保健人员就能开展这项试验，一旦收集好阴道或宫颈细胞样本，试验就可以在一个电池带动的便携式仪器上进行。CareHPV和HC2 HR-HPV检测实验均为Qiagen公司产品。CareHPV方法的主要特点是易操作和价格便宜，但其特异性和敏感性不会超过HC2检测方法。

（6）HPV OncoTect和P16蛋白水平：对宫颈癌发生的分子机制的最新研究给我们提供了一些有关新的生物学标志物的信息，有助于我们通过检测组织和细胞标本的分子标志物对宫颈癌进行追踪和监控。这些生物标志物可能会提高高危病变区域的筛查检出率，并指导治疗方法的选择。

HPV OncoTect是筛查宫颈癌并确定宫颈细胞感染HPV致癌活性的方法，该方法由斯坦福大学医学院病理学系的Bruce K. Patterson发明，并已分别在美国、加拿大、南非和西班牙进行相关研究。

HPV OncoTect是一种基于原位试验的流式细胞术，用来检测宫颈阴道细胞HPVE6和E7mRNA,利用了致癌型HPV可与宿主细胞基因组DNA整合并且过表达E6和E7mRNA的原理。目前的研究表明，用原位技术检测到活动性病毒mRNA可以先于宫颈细胞形态学改变而提示宫颈癌变的潜在危险。

HPV OncoTect的敏感性高于单一的巴氏涂片，此试验作为巴氏涂片的辅助筛查手段可以将巴氏涂片筛查的敏感性提高到近100%，其特异性和阳性预测价值也高于其他HPV检测技术，对于年轻女性的筛查有重要价值，因为年轻女性的HPV感染率高达20%。

（7）PreTect HPV-Proofer：PreTect HPV-Proofer试验由NorChip AS（Klokkarstua,挪威）研发，能够检测最常见的5种致癌型HPV（16、18、31、33和45）的E6/E7 mRNA。

高危型HPV E6和E7mRNA的表达及功能性致癌蛋白的产生是恶性转化所必须的，它们通过对宿主肿瘤抑制因子和宿主调节产物发挥作用，例如p53和RB。PreTect HPV-Proofer是一种商品化的检测方法，是一种依赖核酸序列的扩增技术（NASBA），用来扩增RNA。

PreTect™ NASBA也是用来检测HPV16 mRNA的一种诊断性生物芯片方法。HPV感染的致癌性取决于病毒癌蛋白E6和E7的产生，因此检测HPV E6和E7 mRNA可能是诊断潜在癌前病变和HPV感染的特异性更高的试验。PreTect HPV-Proofer在监测HPV引起的宫颈细胞病变及病变的发展方面已被证实为一种稳定性强、重复性高的试验。

（8）在澳大利亚，一个自己采样的HPV DNA试验（女性可以使用一个卫生棉签自己在家采样）由Tam Pap推广上市，该试验已经被澳大利亚药品管理局批准。

（9）HPV L蛋白：L1是HPV的主要衣壳蛋白，且在不同型别HPV都保持相同或相似。在LSIL细胞高度表达，而在HSIL细胞则表达较低。用免疫化学法在低、中度非典型增生的鳞状上皮病变中，L1蛋白阴性病例比HPV L1蛋白阳性病例更容易进一步发展成癌前病变，因此对于HPV阳性病例检测L1蛋白可作为一个判断预后的分子生物学标志。

（10）cobas HPV Test：2011年4月19日美国FDA批准瑞士Roche诊断公司的cobas HPV Test可以应用于女性HPV的检测。这是一种快速的自动化的PCR方法，从一份宫颈液基细胞学样本中可以鉴定HPV16、HPV18和其他12种高危型HPV阳性与否（三个结果），所以这种检测方法具有其优越性。

47. HPV检测的缺点是什么

最主要的缺点是HPV检测敏感性太高。HPV本身不是一种疾病，任何HPV的分子检测应该只作为宫颈癌预防计划的一部分才有意义，而且HPV感染的良性病变非常普遍，阳性及阴性的预测往往给病人造成很大的心理压力。阳性应该针对CIN3或更严重病变而设定，同时应该减少无意义感染的检测或病毒DNA的追踪检测。一些良性感染的检测不可避免，但是检测的型别必须限定为明确致癌型HPV，从而避免非特异性检测，避免给成千上万女性错误地贴上高危癌变风险的标签。由于HPV疫苗的逐渐推广使用，将来以HPV检测作为主要或初始筛查方案有可能被接受。

48. 巴氏试验能检测高危型HPV吗

不能。多数HPV是在出现异常的宫颈细胞学后被检测出来的，巴氏试验不能直接检测HPV或是HPV型别，但的确能通过细胞学检查看到HPV感染后的变化。

49. 什么情况适用高危型（致癌型）HPV DNA检测

ASCCP指南提出：下述情况可以应用高危型HPV DNA检测。

对30岁以上女性进行常规宫颈癌筛查时，与宫颈细胞学检查联合应用（双项试验或复合试验）。

（1）细胞学阴性，但HPV阳性的女性，12个月后重复上述两种试验。

（2）细胞学和HPV均阴性的女性，3年后重复上述两种试验。

（3）初始筛选时细胞学结果为ASC-US的21岁及以上女性。

（4）初始筛选时细胞学结果为低度鳞状上皮病变（LSIL）的绝经后女性。

（5）细胞学判读为非典型腺细胞（AGC）的女性，阴道镜检查后的处理（HPV检测不是用来决定是否需要阴道镜检查，而是用来指导阴道镜检查后的治疗）或细胞学为ASC-H，宫颈活检未发现高度病变的女性。

（6）最初细胞学结果为ASC-US或LSIL的21岁及以上女性阴道镜检查后的处理（其最初的阴道镜检查不能确诊为高度病变）及治疗后监控。

50. 什么情况下一般不考虑做高危型HPV检测

ASCCP指南提出：下述情况不应该进行高危型HPV DNA的检测：

（1）小于30岁女性的常规宫颈癌筛查。

（2）30岁以上女性进行至少3年一次的常规HPV检查和宫颈细胞学检查，以上检查结果均为阴性。

（3）20岁及以下年轻女性细胞学筛查发现有任何异常细胞学结果。另外，如果进行了HPV检测，HPV检查结果不应影响病人的处理。

（4）初次细胞学结果为LSIL的女性（绝经后女性例外）。

（5）初始分类为ASC-H、高度鳞状上皮内病变（HSIL）或AGC/原位癌（AIS）的任何年龄段的女性。

51. 巴氏结果为ASC-H的女性应进行反馈性HPV试验吗

目前ASCCP指南认为，初始诊断为ASC-H及高度鳞状上皮内病变（HSIL）的所有年龄段女性，都不适合做反馈性HPV检测。

ASCCP的推荐建立在意义不明确非典型鳞状细胞/低度鳞状上皮病变（ASC-US/LSIL）分类研究（ALTS）资料之上，其内部质量控制回顾报道表明，高危型HPV DNA检测在ASC-H病例中阳性率为84%，所以高危型HPV DNA检测在此类病变中意义不大，所有ASC-H女性都应进行阴道镜检查。我们最新的研究结果（Magee妇女医院）和综合其他研究的结果表明，3 061例ASC-H病例中高危型HPV DNA的检出率为54.5%。高危型HPV DNA试验的阴性预测值在所有ASC-H病例为98.8%，在40岁以上女性为100%。反馈性高危型HPV DNA检测结果对于这些女性癌前病变危险的评估很有价值，有助于确定进一步治疗的方法。巴氏试验结果为ASC-H而HC2检测高危型HPV为阴性的女性，可以考虑采取常规巴氏试验和高危型HPV DNA试验进行随访，不必常规进行阴道镜检查，尤其是对老年女性。

52. 巴氏试验结果为AGC的女性应进行HPV试验吗

目前ASCCP指南认为，对于细胞学初筛检查为非典型腺细胞（AGC）的所有年龄段女性，均应进行组织活检，而不必做高危型HPV检测。

AGC的诊断即使对经验丰富的细胞病理学家也极具挑战性。不同研究中，AGC巴氏细胞的高危型HPV检出率变化较大。Magee妇女医院和克里夫兰临床中心进行的两项大型研究显示，高危型HPV的阳性率在AGC女性中介于20%~30%之间，并且HPV阴性对女性有AGC巴氏试验结果的阴性预测值很高。这些数据亦提示，反馈性HPV试验可以作为非典型腺细胞（子宫内膜腺细胞例外）的重要辅助检查手段，帮助鉴别有高风险的宫颈病变，可以减少无症状良性宫颈病变女性接受不必要的阴道镜检和宫颈管搔刮术。

53. HPV试验多久重复一次

重复进行高危型HPV DNA试验一般不要少于12个月，除非作为AGC和其他特殊类型AGC（如AGC NOS）在最初活检时没有病理性发现时进行的随访，或者是宫颈上皮内瘤变2级和3级（CIN2/3）治疗后的随访。

54. 应该检测低危型HPV吗

不应该。低危型（非致癌型）HPV在常规宫颈癌筛查或异常宫颈细胞学的女性评估中没有意义。

55. 2006 ASCCP关于对宫颈细胞检查结果异常的女性临床处理的共同准则是什么

ASCCP即美国阴道镜和子宫颈病理学学会。自从2001年发表共同指南以来，许多新研究资料和临床试验结果问世，其中包括由美国癌症研究院（NCI）主导的ASC-US/LSIL分类研究（ALTS）的随访结果。而且，高危型HPV检测可以与宫颈细胞学一起用于30岁及以上女性的宫颈癌筛查。显然，筛查指南需要多方面进行修订，尤其针对青春期和绝经后女性。因此，2005年ASCCP联合其他有关协会及美国联邦政府和国际相关组织机构开始计划修订指南。

工作小组由ASCCP、美国癌症学会（ACS）、NCI、美国病理学家学会（CAP）、美国妇产科医师学会（ACOG）、美国国家疾病控制与预防中心（CDC）及其他组织成员的代表共同组成，全面回顾复习2000年以后出版的所有关于巴氏试验各方面管理的综合性文献。工作组基于出版文献的关键评价制定出了指南草案。在工作组和所有指导委员会的监管下，指南草案于2006年春天和夏天分别接受了两次周期性公众评议，实现公众评议的媒介是互联网公告栏。每次公众评议周期结束后，工作组都会不同程度地根据公众评议内容对指南草案进行修订，最终修订完成。按照规定，指南和综合性文献回顾必须包含确切的临床证据，以支持特异性建议和建议力度。另外，2006年夏天还举行了三次相对独立的电话会议，受邀参会的是讨论预期“热门话题”的研讨会参与者，包括140名妇科细胞学、妇科病理和宫颈疾病处理领域的专家，所有人员均为主办的医学学会和联邦机构的代表。随后，为取得一致意见，ASCCP于2006年9月18~19日举行了研讨会，会议地点设在马里兰州贝城国立卫生研究院的会议中心，所有受邀入会者和ASCCP指导委员会成员们讨论了关于异常宫颈细胞学和组织学处理的指南草案，根据需要作了部分修订，最终表决通过。此次研讨会后第二年（2007年），ASCCP指导委员会起草了指南，并发表在《美国妇产科学杂志》和ASCCP的核心期刊《下生殖道疾病杂志》。

56. ASCCP指南对HPV试验有怎样的重要性

ASCCP指南的原则是鼓励适当应用高危型HPV试验来协助宫颈病变的诊断、病人治疗和随访。虽然指南根据大量的临床证据而制定，但个别指南方针因确切的临床证据有限而仅根据专家们的一致意见制定，因此有其一定的局限性，临床应具体情况具体分析。病人和临床医师想将疾病的风险降低到零是不合理的，而且试图降到零风险弊大于利，可造成过度诊断和治疗。更重要的是要认识到这些指南不应该替代临床判断。因为不可能制定一份适合所有情况的指南，所以在应用指导原则时，对每个具体病例的具体临床判断非常重要。

57. HPV检测可以作为宫颈癌筛查的主要或初始方法吗

这是一个极有争议的问题。现在的宫颈癌筛查以细胞学检查为主，HPV检测为辅，例如细胞学为非典型鳞状细胞者反馈性HR HPV检测。在美国也有少部分30岁以上女性同时做细胞学和HPV检查。西方一些欧美国家的科学家大力提倡以HR HPV检测为主要筛查的方案（图3-13）。也有人认为对HR HPV阳性女性还应继续做HPV基因分型，鉴定是否为HPV16/18，然后再决定下一步处理方案（图3-14）。一些临床试验提示HPV检测比细胞学检查癌前病变敏感，故可减少宫颈癌的发生。但是HPV检测特异性和阳性预测值很低，绝大多数HPV感染为一过性，没有任何症状。HR HPV阳性的诊断对许多女性可能产生没有必要的巨大精神压力和对社会及家庭的影响。一些大的临床试验仍然在欧洲和亚洲（包括印度和中国）进行。HPV疫苗的使用可能使问题更加复杂，将来的发展趋势难以预料。目前本文作者仍认为细胞学检查为主、HPV检测为辅是最佳方案。在此仅将国际上最新的发展动向简单介绍给国内的医务工作人员。

注：*HPV13或14型

58. 如何处理宫颈细胞学阴性而高危HPV阳性的女性

部分30岁及以上女性同时做宫颈细胞学和高危HPV检测，其中少数女性巴氏细胞学阴性，高危HPV阳性（HC2试验-13 HPV型，Cervista高危HPV试验-14 HPV型），详见本章问题回答8。如何处理这些女性经验有限，现有的资料提示检测HPV16/18基因分型对临床如何处理有很大价值。2009年3月FDA已批准Hologic公司的Cervista HPV16/18检测试剂可用于临床。2009年12月ASCCP建议对巴氏细胞学阴性、高危HPV阳性的30岁及以上年龄女性进行HPV16/18检测，根据HPV16/18检测结果决定下一步的处理方案（图3-15）。

注：*检查用于查出13或14种高危型（致癌性的）HPV

59. 阴道镜诊断癌前病变敏感吗

即使再有经验的临床医生，阴道镜检查其假阴性率也高达20%~40%。几个因素影响假阴性率：①有些CIN2/3病灶小，或仅限于宫颈局部，阴道镜容易漏诊；②非HPV16致癌型相关的癌前病变可能难以发现和取样；③CIN2/3相关的鳞状上皮比CIN1薄，易漏检；④阴道镜操作者经验不足。当然有时病理医生可能过高判读，将非HSIL细胞判读为HSIL。

60. HPV检测对LEEP刀治疗后的癌前病变女性有用吗

细胞学和HPV试验对于用LEEP刀治疗后高级病变发生的风险评估很有价值，成功治疗后女性的HPV检测通常为阴性。若LEEP刀治疗后4~6个月HPV检测为阴性，则在随后数年发生CIN2或更严重病变的风险极低。由于相关研究仅随访约2年，所以到目前为止LEEP刀治疗后这种阴性结果要持续多久才有意义尚不清楚。虽然及时恰当的治疗必须个体化，但是对HPV试验阳性病例更需要密切监测随访。

61. HPV知识教育重要吗

目前对健康专业人员和公众进行关于HPV感染自然病程的教育已迫在眉睫。HPV在人群中普遍存在，多数人对于宫颈癌高危型HPV检测这一概念仍很迷惑，HPV检测后会出现不必要的心理障碍。尽管这两项试验结果代表的是相同的生物学过程，但是人们对于异常巴氏结果和性行为之间的联系不甚了解。多数女性更愿意被通知巴氏试验轻微异常，而不是HPV感染。

教育问题的一个关键是要告诉女性正常的细胞学和HPV阳性试验意味着什么。我们建议患者应该了解HPV感染非常常见，几乎所有的感染都会在1~2年内被清除，很多会在6个月内消失。患者应该进行复查，如果感染没有清除就需要全面检查。

62. 世界上生产HPV检测试剂盒的公司主要有哪些

（1）DIAGEN-QIAGEN：DIAGEN成立于1987年，总部设在美国马里兰州的盖瑟斯堡。2003年3月，美国食品及药物管理局（FDA）批准了DIAGEN公司的杂交捕获试验（HC2）作为检测HPV的主要方法，这项试验也被批准用于巴氏试验的辅助检查，可以在常规巴氏细胞检查同时应用。QIAGEN N.V，一个荷兰的控股公司，为创新检测技术和产品的主要供应商。2007年7月，Digene与QIAGEN合并成立了一个联合公司，成为分子诊断学领域市场和技术的领导者。Digene成为了QIAGEN北美控股有限公司的全资子公司。

（2）Cytyc-Hologic公司：薄层液基细胞学试验（ThinPrep Pap test）由Cytyc公司建立，占据美国液基细胞学检测市场70%~80%的份额。在2007年Cytyc和Hologic合并组成了新公司，命名为Hologic，Cytyc成为全资子公司。Cytyc的Patrick Sullivan成为新公司的主席，Hologic的Jack Cumming任首席执行官；Cytyc的股东占有公司55%的股份，而Hologic占有45%。

2009年3月，美国FDA批准Hologic两项HPV检测产品，Cervista（TM）高危型HPV检测和Cervista HPV16/18检测试剂盒。Cervista（TM）高危HPV检测可用来筛查已知能够引起宫颈癌的14种高危型HPV，其敏感性和特异性与DIAGEN公司的杂交捕获试验相似。Cervista HPV16/18检测是首个经FDA批准的检测HPV16和18型别的试验，世界范围内这两型HPV感染占所有HPV相关癌症的70%。

63. 有检测男性的HPV试验吗

虽然在男性中检测HPV DNA是可能的，但是美国仍没有FDA批准的针对男性的HPV筛查试验，加拿大政府也没有批准类似的试验，因为这个试验没有定论，并且在医学界认为没有必要。生殖器疣是男性感染低危型HPV唯一可见的表现，能够用肉眼观察确诊。这些可见的增生由非致癌性HPV引起，5%的醋酸可通过使异常组织发白来鉴定疣和鳞状上皮内瘤变，但准确率有限。多数医生发现这项技术仅在潮湿的部位有用，例如女性生殖道疣的诊断。

64. HPV感染能预防吗

避免与已经感染的人有性接触是有效的预防方法，所以比较安全的方法是没有性生活，或仅与一个未感染的人有性生活，而这个人也只与你有性生活（如双方一夫一妻制的关系）。

然而即使一个人一生只有一个性伴侣，但如果性伴侣已感染HPV，那么他（她）也可能感染HPV。因此对于那些不是长期一夫一妻制关系的人，减少性伴侣的数量并且选择不太可能被感染的性伴侣可以降低感染HPV的风险。不太可能被感染的人包括之前没有或性伴侣很少的人。但很难确定一个过去性生活频繁的人当前是否已被感染。

对于有性生活的人如果一直正确使用避孕套可以降低感染HPV的风险，避孕套也可以降低发生HPV相关疾病的风险，例如生殖器疣和宫颈癌，但是HPV可以感染避孕套没有覆盖的区域，所以避孕套不能完全预防HPV。HPV疫苗接种可以预防4种（Gardasil：HPV16、HPV18、HPV6、HPV11）或2种（Cervarix：HPV16、HPV18）HPV感染防止宫颈癌（HPV16、HPV18）和生殖器疣（HPV6、HPV11）的发生来保护女性。

65. 人们怎样预防HPV相关疾病

可以采取一些重要措施预防宫颈癌。HPV疫苗可以预防大多数宫颈癌，常规的宫颈癌筛查以及对有细胞学结果异常的女性随访也可以预防宫颈癌。巴氏试验可以检测宫颈异常或癌前病变，从而可以在癌变前消除病变。HPV DNA检测能够在女性宫颈检测出高危型HPV，在某些病例可以和巴氏试验联合应用，HPV试验可以有助于医学专家决定是否需要进一步的检测和治疗。即使年轻时接种过疫苗的女性也需要常规宫颈癌筛查，因为疫苗不能预防所有宫颈癌。

现在还没有许可用于预防男性HPV相关疾病的疫苗，目前正在进行临床试验以观察HPV疫苗是否可以安全应用于男性，以及是否可以预防HPV感染和相关的疾病。如果疫苗对男性也安全有效，FDA将会批准其用于青年男性和成年男性。现在没有批准筛查早期阴茎癌和肛门癌的试验。一些专家建议对同性恋、双性恋男子和HIV阳性人群每年进行肛门巴氏细胞学检测，因为这些人更容易患肛门癌。

66. 为什么预防HPV16感染最为重要

（1）在全球范围内约一半的宫颈癌病例是因HPV16感染所致，并且在所有调查的国家中它都是最主要的致癌HPV。

（2）HPV16是最常见的高危型HPV，不同程度的宫颈病变其HPV16所占比例不同。活检证实的CIN1，HPV16的检出率为15%~25%，CIN2/3病变中，HPV16的检出率约为40%~60%。

（3）虽然HPV16不比其他高危型HPV更容易引起细胞学异常，但是却更容易引起癌前病变，约占所有严重异常筛查结果（HSIL）的45%。

（4）长远来看，HPV16比其他类型更容易发展成持续感染，并且持续感染与癌前病变相关（约40%持续感染HPV16的女性在5年内会被诊断为癌前病变）。

（5）HPV16是引起肛门、会阴部和口咽部癌症的主要HPV型别，这些癌症在一般人群中极少见，所以不必进行普查，但是有效的疫苗能预防其感染，尤其对高危人群。

67. 为什么预防HPV传播很难

（1）生殖道HPV不总是通过性接触传播，有研究证实处女也可以通过非性接触而感染HPV。

（2）多数HPV感染没有症状和体征，所以多数已感染的人并不知道，却可能将HPV传染给性伴侣。

（3）HPV感染并不仅仅局限于阴茎和阴道，也可以发生在生殖器区域的皮肤，如阴囊、外阴、会阴及肛。

（4）虽然使用避孕套对预防性传播疾病（STDs）不失为一个好方法，但却不能有效地阻断生殖器HPV的传播和感染，因为避孕套不能阻止所有皮肤间的接触。女式避孕套因为能覆盖更大的面积所以能提供更好的保护。

（5）在新的性伴侣中生殖道HPV传播率更高，如果与这个性伴侣认识不到8个月而且性生活活跃，那么传染的风险会更高。

68. HPV疫苗是什么

HPV疫苗是由HPV病毒外壳蛋白制备，不含传染性物质，是基于L1蛋白自身重组成不含遗传物质的非感染性衣壳，称之为HPV病毒样颗粒（virus-like particles，VLP）。肌内注射疫苗能诱发机体产生高效价抗体，比自然感染诱发产生的抗体滴度高50多倍。VLP疫苗可以预防宫颈感染同种型别病毒，这个作用通过抗体渗入到表皮上的分泌物，或血清抗体直接渗出到被认为造成传播的轻微损伤部位而发挥作用，或两者兼有。

69. 现有什么类型的HPV疫苗

目前，已经研发用于初种的HPV VLP疫苗有两种，分别是Gardasil（Merck and Co, Bluebell, PA, USA）和Cervarix（GlaxoSmithKline, Rixensart, Belgium），自2007年以来已在许多国家被批准应用，例如美国、澳大利亚、加拿大、英国、法国、德国、意大利、肯尼亚、罗马、韩国、瑞典、新西兰、希腊。这两种疫苗预防HPV感染的有效率均很高，并且相关细胞学和组织学有效期长达5年。

70. Gardasil和Cervarix疫苗有什么区别

（1）Gardasil是唯一可预防4种HPV感染的宫颈癌疫苗：其中两种（HPV16和18）能引起70%的宫颈癌，另两种（HPV6和11）能引起90%的生殖器疣。Gardasil适合9~26岁的青少年女性，它已经取得包括美国在内的多个国家监管部门的批准。这种疫苗需注射3次，第一次注射后的2个月和6个月后分别注射第二次和第三次。

（2）Cervarix主要预防HPV16和18，另外在临床试验中发现其抗体可以交叉预防HPV45和31。Cervarix也含有ASO4，一种专用佐剂，可以在较长的时间内激发人体免疫反应。研究发现18~45岁女性接种Cervarix疫苗7个月后产生的HPV16抗体效价比接种Gardasil者高2倍多，而HPV18抗体效价可高6倍多。Cervarix已经成为英国政府宫颈癌疫苗接种计划的一部分，用于对12~13岁和17~18岁的女孩进行接种。

71. 疫苗能治疗HPV感染吗

不能。Gardasil和Cervarix都只能预防HPV感染，对于已存在的HPV感染或宫颈病变没有任何治疗效果。而且对于已经感染某种类型HPV的女性，接种疫苗对这种类型HPV也没有保护作用，所以疫苗必须在HPV感染前接种才能有效，基于这个原因建议疫苗在青春期或是性生活开始前接种。虽然HPV疫苗对于已感染的HPV型别没有作用，但是可以预防疫苗所针对的其他HPV型别所引起的疾病。

由于当前的疫苗不能预防引起女性宫颈癌的所有HPV型别，所以女性即使在接种疫苗后仍应该进行巴氏涂片检查。对于已接种HPV疫苗的女性，仍建议遵照原来的筛查计划进行宫颈癌筛查。

72. 关于HPV16/18疫苗有几个重要问题

（1）保护时间持续多久及预防癌症的总体效果怎样？

（2）是否需要提高安全性和有效性？

（3）疫苗是否会像之前介绍的那样，对少数相关型别有交叉保护作用？

（4）少于3次注射的疫苗效能如何？

（5）疫苗能预防男性感染吗？或是减少男性将HPV传染给性伴侣的几率？

（6）当年轻女性免疫力降低或是发生条件感染时，HPV16和18感染的自然过程及癌前病变和癌症的相关风险与没接种疫苗而感染的健康女性一样吗？

（7）HPV疫苗应用后的筛查效果如何？怎样预防30%的非疫苗型别HPV引起的宫颈癌？

（8）在接种过疫苗的人群中，HPV16和18感染率降低对接种女性的临床表现、HPV筛查试验和宫颈细胞学诊断的影响有多大？

（9）预防HPV16或18感染能改变其他致癌型HPV感染的自然病程以及所引起宫颈癌的数量吗？

（10）这些疫苗能预防其他HPV相关癌症，比如口咽癌和肛门癌吗？

（11）80%以上的宫颈癌发生在发展中国家，鉴于医疗机构的竞争，甚至是分级定价，那么应该由谁来承担疫苗接种费用呢？

73. 美国HPV疫苗应用情况如何

2006年6月8日，美国食品与药物管理局（FDA）批准Merck生产的Gardasil HPV疫苗可以用于临床。Gardasil疫苗是连续接种3次，6个月完成接种，大约花费360美元。美国疾病控制与预防中心（CDC）先前建议11~26岁的青年女性接种，现在人们认为这种疫苗对于年龄大的女性也有益处，同样也适用于小至9岁的女孩。超过26岁的女性可以在医生建议下酌情接种，但FDA并没有规定这个年龄段女性必须接种，而且也未纳入医疗保险范畴，现在许多年轻女孩已接受了HPV疫苗注射。

GlaxoSmithKline生产的Cervarix是针对高危HPV16和18的预防性疫苗。这种疫苗也是连续接种3次，需要6个月完成接种，针对10岁以上女性。

疫苗是否需要强制性接种？年龄较大女孩及年轻女性是否需要追加接种？男性是否需要接种？这些问题在美国仍存在争议。目前正在研究二次疫苗接种是否和三次疫苗接种具有相同的保护作用，如果保护作用相同，则可仅接种二次而节约HPV疫苗成本。

74. 有治疗HPV感染的方法吗

没有治疗HPV感染的方法，或者说没有治疗病毒本身的方法，这就意味着人体必须靠自身的免疫力清除病毒。治疗仅仅针对HPV引起的症状、体征和疾病。这些治疗并不能影响机体是否能清除病毒或多久才能清除病毒。

（1）可见的生殖器疣可以采用病人自己敷药或医生给予消除来治疗，有人选择放弃治疗来观察疣是否能自行消失。目前，对于选择哪种治疗更好的问题没有结论。

（2）宫颈癌可以治疗，但是要早诊断、早治疗。现在有许多新型的手术、放疗和化疗方法，进行常规巴氏检查和随访的女性可以在癌变前发现异常，预防总胜于治疗。

（3）研发简单安全的方法治疗持续HPV感染，包括轻微癌前病变，将会是一个具有现实意义的重大突破。立即治疗要求安全、便宜、简单地破坏宫颈移行区及其周围上皮组织（或是相对安全、简单的非手术方法）。找到一种优于当前冷冻术和环切术的方法是研究临床治疗的首要问题。

75. 中国当前状况如何

（1）宫颈癌的发生率：中国目前还没有一个系统的国家级癌症统计机构。抽样调查是国家宫颈癌发病资料的唯一来源，这不能代表整体，因此中国没有确切的全国发病率。

在浙江嘉兴宫颈癌的发病率每10万女性中有2.4人，在广州是4.6人。中国目前的有限数据显示，宫颈癌在某些特定地理区域显著高发，例如山西阳城，1998~2002年发病率为每10万女性中81人。总体说来，宫颈癌是中国女性第二大常见的癌症。据估计，中国每年有10万~12万例宫颈癌。近年来中国宫颈癌的发生有明显上升和年轻化趋势，发病率以每年2%~3%的速度增长。因此，宫颈癌仍是中国女性主要的健康问题之一，尤其是在农村或缺乏医疗保险的女性。

（2）HPV在普通人群中的流行及型别分布：最早进行人群HPV感染流行情况调查的是中国农村宫颈癌高发区的山西省襄垣，这是中国医学科学院癌症研究所（CICAMS）和美国克里夫兰临床基金会（CCF）的合作项目。在35~50岁女性中，HC2检测出的高危型HPV感染率为20.8%。另一项IARC/CICAMS多中心人群调查是针对15~59岁女性，分别在中国三个不同地区（山西省阳城县、广东省深圳市和辽宁省沈阳市）进行。采取通用引物GP 5+/6+PCR检测HPV DNA，这三个地区HPV感染率为14.8%~16.8%。在上海，到医院进行健康检查的女性中HR-HPV的感染率为29.1%（1 864/6 405），检查正常的女性中21%有HPV感染。一项来自北京的研究显示，高危型HPV感染率为28.24%（85/301），多种HPV复合感染为11.3%（34/301）。

（3）CIN2/3和宫颈癌中HPV型别分布：中国一项有关多个地区664例浸润性癌（630例鳞癌，34例腺癌）和569例CIN 2/3的研究显示，HPV检出率在鳞癌为97.6%，腺癌为85.3%，CIN 2/3为98.9%。其中，HPV16和18是最常见的类型，分别占76.7%和7.8%，二者总共占鳞癌HPV感染的84.5%，其次分别是HPV 31（3.2%）、HPV 52（2.2%）以及HPV 58（2.2%）。尤其值得注意的是，HPV52和HPV33感染在中国女性中出现频率很高，这些研究数据表明HPV型别的分布存在地域差别。

（4）中国当前的宫颈癌筛查情况：在中国还没有建立预防宫颈癌的国家性计划。当前政府着力强调宫颈癌的二级预防，现在仍没有全国范围的宫颈癌筛查，大多数女性甚至从没进行过筛查，中国的一些地区已经准备将30~59岁女性宫颈癌筛查列入国家健康计划。由于中国不同地区宫颈癌的发病率、卫生保健措施以及经济状况的不同，应该建立一个适合不同地区人口的筛查方案。

虽然传统的巴氏细胞学和HPV DNA筛查试验目前还无法在中国农村普遍应用，但是液基细胞学检查和HPV试验已在许多城市应用。目前，液基试验和HC2 HPV试验对很多中国人而言仍然价格太高，降低检查成本以及液基和HPV试验（如careHPV）的价格对于推广巴氏筛查试验非常重要。

（5）HPV疫苗的可接受问题：目前预防型HPV疫苗的应用在中国尚未获得批准，但临床试验评估HPV疫苗的免疫原性和有效性已在进行。如果预防性HPV疫苗的应用成为可行，应该加强父母、老师及专业医护人员在疫苗实施计划中的作用，同时应该开展宫颈癌和HPV疫苗相关的宣传、信息教育及交流方面的工作。为了保证HPV疫苗的广泛应用，从长远来看应降低疫苗价格或研发中国自己的HPV疫苗。

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