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第一节
巴氏试验的建立和早期推广

美国用于检测或预防宫颈癌的现代细胞学筛查始于20世纪40年代后期。20世纪50年代初,美国癌症协会(American Cancer Society,ACS)和宫颈细胞学方法的奠基者、希腊裔美国人George N. Papanicolaou医生通力合作,共同推广宫颈细胞学筛查(又称巴氏检测)。

Papanicolaou(1883~1962)医生1883年生于希腊,1904年毕业于雅典大学医学院,并于1910年获得慕尼黑大学博士学位。1913年他举家从希腊移民美国,随后进入美国康奈尔大学纽约长老会医院病理科和康奈尔大学威尔医学院解剖系,在那里工作长达47年之久(图1-1~1-3)。

图1-1 Papanicolaou医生(生于1883年5月13日,卒于1962年2月19日,享年78岁)

图1-2 Papanicolaou医生与他的学生、实验室工作人员,以及他的妻子Mary(终生的实验助理,左二)讨论病例

图1-3 1961年Papanicolaou医生搬到迈阿密筹建Papanicolaou癌症研究中心,不幸的是他于1962年研究所正式成立前过世。这张照片摄于他搬到迈阿密之前,在纽约医院康奈尔医疗中心他的办公室中,中间者为他的妻子Mary,晚年他们依然勤奋努力地工作着

20世纪20年代末,Papanicolaou医生(1928)和罗马尼亚病理学家Aurel Babes(1927)分别报道了最早的宫颈细胞学检查方法。当时Papanicolaou医生并不知道Aurel Babes所做的研究。这些具有巨大潜能的宫颈细胞学检查方法当时在医学界并没有被充分认识,也没有被应用于临床实践。

直至1941年,Papanicolaou医生和妇科医生Herbert Traut共同在《美国妇产科学杂志》上发表了“阴道涂片在子宫癌中的诊断价值”一文,这种检查方法才引起重视。1943年,他们再度携手合作出版了《阴道涂片诊断子宫颈癌》一书,详尽地讨论了阴道和宫颈涂片的方法,月经周期生理性细胞学变化,各种病理情况对细胞学影响,以及宫颈癌、子宫内膜癌的细胞学表现(图1-4)。由于Papanicolaou医生发明了这种检测方法,因而命名为“Pap-巴氏涂片”或“巴氏方法”,进而被广泛地应用于宫颈癌的筛查、预防和女性生殖系统其他疾病的细胞学检查。

图1-4 取自Papanicolaou医生和Traut医生1943年所著《阴道涂片诊断子宫颈癌》一书,显微镜下所示阴道宫颈涂片中典型癌细胞和异型细胞

1945年,巴氏涂片的重要倡导者、美国癌症学会(ACS)主席Charles Cameron主张将巴氏涂片用于癌症预防研究领域。巴氏涂片技术简单,可以在医生办公室完成,很好地适应了ACS和美国国家癌症所(National Cancer Institute,NCI)关于癌症预防的宗旨,即早期诊断、早期治疗。

ACS和NCI大力支持宫颈细胞学筛查方法在美国的推广应用,包括为细胞学学校提供资金以支持细胞学技术员的培训,为细胞学技术员提供奖学金,为对宫颈细胞学方法感兴趣的妇科医生和病理学专家制订培训计划。

Papanicolaou医生因创建巴氏涂片(巴氏试验)而闻名于世,巴氏染色方法也被广泛应用于其他细胞学领域。

1954年,Papanicolaou医生编著了另一本著作《脱落细胞学图解》,从而奠定了现代妇科细胞病理学的基础。因此,Papanicolaou医生不仅是妇科细胞学巴氏试验的奠基人,也被誉为“现代细胞病理学之父”。 iAVnButJGIRUR50zGgnilmabNdv9zd61gvqRIAeDsPSuryTxzEXrrxUj+fEUmrFf



第二节
美国和发达国家对巴氏试验的广泛接受

妇科细胞学检查明显降低了筛查人群宫颈癌的发病率和死亡率,这种效果在20世纪50年代文献报告统计资料中更为明显,并且被认为是田纳西州、肯塔基州人口研究的里程碑。

大量的宣传报道使得宫颈巴氏细胞学检查方法被大多数发达国家的人们所接受。最早、最成功组织宫颈癌筛查来自斯堪的纳维亚半岛(Scandinavia)和其他部分欧洲国家。据估计,在那些应用最优化筛选程序的地区,筛查人群中宫颈癌的发病率在短短三年内降低了60%~90%。

尽管取得了这些成绩,但妇科细胞学方法在世界大多数国家尚未得到广泛应用,宫颈癌仍然是世界女性癌症死亡的第二大病因。妇科细胞学筛查的成功是细胞病理学学科发展的基础。细胞病理学专科杂志已发展到多种,它们分别是创刊于1957年的《细胞学报》(ActaCytologica)、1985年的《诊断细胞病理学》(Diagnostic Cytopathology)、1990年的《欧洲细胞病理杂志》(The European Journal Cytopathology)、1997年的《癌症细胞学》(Cancer Cytology)、2004年在线电子刊物《细胞病理学杂志》(Cyto Journal)以及英国细胞病理学协会(Cytopathology)和美国细胞病理学会2012年开始创建的Journal of the American Society of Cytopathology(JASC)。在所有细胞学杂志中,《癌症细胞学》声誉最高,SCI分数最高。

随着巴氏试验在美国被广泛接受,巴氏筛查成为美国女性每年常规体检或预防保健的必查项目。因为各项医疗费用支出增加,阻碍了巴氏涂片方法的改进和细胞学行业的发展。由于临床医生“保险费用”支出持续增长,以及可以从巴氏试验中获取保险折扣(保险公司仅支付医院约1/3巴氏试验检查费),使得巴氏涂片检查收益较低。随着巴氏筛查数量不断增加,细胞学技师需承担更多的临床工作。一些盈利商业实验室通过给临床医生提供廉价的巴氏涂片,使得临床医生可以从患者加入的保险公司获利,从而鼓励临床医生将更多的巴氏涂片送至商业实验室,商业实验室因样本数量的激增从中可获取高额利润,由此导致几个美国最大的细胞学检测商业实验室(公司)的成立。

样本数量持续增长,大量增加了细胞学技术员的工作量,但其工资收入却限定在低水平,这种现象使得对细胞学技术员这一职业感兴趣的年轻人大为减少,直接导致许多细胞学学校因生源不足而关闭,以至于20世纪70年代末到80年代细胞学技术人员严重短缺,进而导致了实验室检测的混乱和不规范。当时已经认识到巴氏试验并非预防宫颈癌的灵丹妙药,巴氏试验对癌前病变诊断失误在科学文献中也有诸多报道。然而,公众总是认为常规宫颈巴氏涂片检查后正常的女性不应该发生宫颈癌。1987年底,美国新闻记者沃尔特·波格丹尼奇(Walt Bogdanich)在《华尔街日报》头版撰文“关于医学实验室非标准化问题”,指出年轻宫颈癌患者死亡应归咎于“实验室检查的不规范和医生们的不认真”,由此引起轰动效应,该记者因此获得1988年度的普利策新闻奖(Pulitzer Prize)。随后,新闻媒体大量报道巴氏试验出现假阴性的病例,诸多负面新闻使许多女性对巴氏试验的准确性和可信性产生高度怀疑。为回应公众的强烈抗议,美国国会举行了听证会,并于1988年通过《临床实验室修正案1988》(CLIA’88),强调在美国妇科细胞学实践中要严格执行,重点限制细胞学技术员的工作量和启用一些新的质控程序和要求。《临床实验室修正案1988》是美国实验室管理规定的最重要的法律条例。 iAVnButJGIRUR50zGgnilmabNdv9zd61gvqRIAeDsPSuryTxzEXrrxUj+fEUmrFf



第三节
宫颈细胞学新技术的发展和TBS系统

尽管大多数宫颈癌发生于从未筛查或不参加常规筛查的女性,但专家和媒体还是注意到巴氏检查的局限性,由此激发了致力于改进宫颈癌筛查方法的生物技术公司的浓厚兴趣。现在美国细胞实验室的质量控制管理条款要求基本都来自CLIA’88,新技术主要致力于更新和优化传统的筛查方法。

新技术研究开发工作主要集中在三个领域:①计算机辅助的自动化半自动化筛查;②液基细胞学(最初研究的目的是为了用于计算机辅助的自动筛查);③辅助分子生物学检测。所有这些新方法都需要大量资金投入,最早涉足这些领域的生物工程公司都投入了大量的资金,促进了宫颈癌筛查方法的更新和优化。

美国政府也充分认识到了宫颈癌筛查的重要性。1988年12月由国家癌症研究所(NCI)主办的研讨会在马里兰州贝塞斯达(Bethesda)召开,目的是更新和统一巴氏试验报告的判读术语。此次研讨会后不久,出版了《宫颈/阴道细胞学诊断的Bethesda报告系统》(TBS),该系统1992年被修订出版,2001年被再次修订出版。TBS系统问世以来,得到美国众多医学专业学会的大力支持,并且被广泛应用于实验室实践。在世界范围内,一些国家也开始应用TBS系统,现在欧盟国家推荐诊断报告系统转为公认的TBS系统,现在中国多数医院也采用TBS报告系统。自TBS-2001公布以来,宫颈癌筛查、预防和临床处理都发生了很大变化,为了适应新的变化,美国细胞病理学会2014年修订和再版了TBS报告系统,称为TBS-2014。

20世纪80年代和90年代一批新型取样器出现,优化了宫颈细胞学样本取样,尤其可获得满意的宫颈管细胞学样本。新型宫颈取样器——宫颈管刷现已在美国医疗实践中被广泛应用。1996年液基细胞学(Liquid Based Cytology,LBC)方法首次通过美国食品和药物管理局(FDA)认证,从而逐渐替代了传统的巴氏试验。另外,针对巴氏试验阴性的计算机辅助质控复筛(Rescreening)的两项方法也得到FDA认可,但未被广泛应用,主要因为保险公司不支付质控复筛的额外花费。LBC已成为美国妇科细胞学主要的检测方法,是一种针对传统巴氏涂片的改良技术。LBC与传统巴氏涂片最直观的差别在于取样后将取样器(宫颈刷)上的细胞全部转移至含有特定介质的保存液内,而不是直接涂抹于玻片,可防止细胞暴露在空气中,避免发生风干、细胞自溶而变形、变性从而影响诊断的准确率。大量临床研究表明,LBC能够增加细胞收集量,减少不满意样本的发生率,降低传统巴氏涂片检测的假阴性率与假阳性率,提高检测癌前病变和宫颈癌的敏感性与特异性。LBC的另一优点是巴氏细胞学检测后的剩余液体样本还可以用来做HPV DNA的检测。

现在获得FDA认证的三种LBC方法在美国市场存留两种:Hologic(豪洛捷)公司的新柏氏(ThinPrepPap test)和BD(碧迪)公司的SurePath。Monogen公司(MonoPrep)已于2008年底停产倒闭。据统计,2005—2006年,美国每年约有6千多万例巴氏宫颈细胞学检查。2011年美国修改了筛查方案以及增加了HPV在筛查中的作用,因此宫颈细胞学检查数量明显下降,到2015年大约有3千万例。豪洛捷的产品——新柏氏约占75%的市场份额,其余为BD公司的SurePath,传统细胞学涂片现在极其少见。

虽然宫颈癌筛查技术创新方法在美国实验室实现了快速普及,但数十年来其方法学方面很少改变。1998年计算机辅助巴氏筛查首先获得FDA认证,2003年FDA批准了计算机辅助定位筛查的应用。现在美国半数以上实验室用计算机辅助方法进行细胞学检查。 iAVnButJGIRUR50zGgnilmabNdv9zd61gvqRIAeDsPSuryTxzEXrrxUj+fEUmrFf

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