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皮肤可以保护体内各种器官和组织免受外界有害因素的损伤，也可以防止体内水分、电解质及营养物质的丢失。
皮肤对机械性损伤有较好的防护作用。角质层致密而柔韧，是主要防护结构，在经常受摩擦和压迫部位，角质层可增厚进而增强对机械性损伤的耐受力；真皮内的胶原纤维、弹力纤维和网状纤维交织成网，使皮肤具有一定的弹性和伸展性；皮下脂肪层对外力具有缓冲作用，使皮肤具有一定的抗挤压、牵拉和对抗冲撞的能力。皮肤对电损伤的防护作用主要由角质层完成，且与角质层含水量有关。皮肤通过对光线的吸收，促进黑素的产生起到光防护作用。
角质层是皮肤防护化学性刺激的最主要的结构。角质层细胞具有完整的脂质膜、丰富的胞质角蛋白及细胞间的丝聚蛋白，有抗弱酸和抗弱碱的作用。
角质层细胞排列致密，其他层角质形成细胞间也通过桥粒结构互相镶嵌排列，能机械性防御微生物的入侵；角质层含水量较少以及皮肤表面弱酸性环境，均不利于某些微生物生长繁殖；角质层生理性脱落，可清除一些寄居于体表的微生物。当表皮完整时，皮肤表面的共生菌不致病；当表皮破损后，体表微生物进入真皮，被免疫细胞识别，诱发炎症。
正常皮肤的角质层具有半透膜性质，可防止体内营养、电解质的丢失。正常情况下，成人经皮丢失的水分每天为240～480ml（不显性出汗），但如果角质层全部丧失，每天经皮丢失的水分将增加10倍以上。