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第四节
李文林等检索中国知网（CNKI）及中国生物医学期刊文献数据库（CBM），含有20世纪80年代至2010年“十八反”相关期刊论文、会议论文及博硕士学位论文3135篇。其中本项目组共有385篇，占全部论文的12.3%；选择发文量大于8次的研究机构为对象进行统计，本项目组10家单位中课题负责人及主要研究骨干发表论文数占主要研究机构发表论文总数的88%。此外，获各级政府奖励13项，发表专著14部。
以中国知网（CNKI）论文数据库为基础，检索20世纪80年代至2010年中药“十八反”研究相关期刊论文及优秀博、硕士论文。以中药“十八反”为关键词，共检索到413篇。其中以“药性”或“性味”、“归经”为关键词的论文50篇，占12%；以“毒性”为关键词的论文75篇，占18%；以“效应”或“活性”为关键词者23篇，占6%。可见，发表“十八反”相关论文主要集中在毒性研究，其次是药性及配伍研究。对全部413篇论文的关键词按照毒性、药效活性、化学物质、临床应用、剂型剂量五个分类单元进行统计，其中与“毒性”相关的论文占28.4%；“药效活性”占29.3%；“临床应用”占25%；化学物质占10.3%；剂型剂量占6.9%（图3-3）。
图3-3 “十八反”相关研究内容
中华人民共和国成立以来的研究大致形成3个阶段特点。
新中国成立后，对配伍禁忌“十八反”、“十九畏”的研究一直是中医药界关心的问题。对“十八反”的研究包括对“十八反”反药组成的考证、药理研究等。如从药效方面看来，甘遂、大戟、芫花均具利尿、泻下作用，但与甘草配伍则受到明显抑制，这从一定程度上阐述了中药“十八反”的客观作用。但由于“十八反”是一个极其复杂的系统，个别的药理研究难以全面反映中药在体内的过程及作用，也难以回答临床“十八反”宜忌关系的疑问。提示对“十八反”、“十九畏”配伍禁忌需要进行深入系统的研究，并注意以下问题：
（1）中药“反”的配伍禁忌涵义比西医配伍禁忌涵义更加复杂。
（2）“十八反”是前人用药经验的总结，是偶然还是普遍规律，需要重视文献考证。
（3）要注意实验样品的本草学考证。如有的实验所用大戟，是红大戟而非历代沿用的京大戟，因红大戟较京大戟毒性小，且来源不同，难以说明问题。
（4）动物类型以及不同病理状态的动物对药物的敏感性及反应不同，有可能是动物实验结果不统一的原因之一。应加强灵长目动物的实验，逐步过渡到临床验证。
（5）“十八反”、“十九畏”的研究涉及面很宽，必须有诸如本草学、炮制学、中药化学及各临床学科的大协作，实验研究才能深入下去。
20世纪80年代，高晓山等就组织全国10家单位逾百人进行了“十八反”系列研究，共承担“十八反”研究相关的国家级、部局级课题等8项，完成相关论文25篇和专著2部，获成果奖2项，优秀论文和专著奖3项；主编的《中药十八反研究》一书对中药“十八反”理论的历史现状、科学意义进行了较系统的研究，开展了文献、调查、临床和实验等研究工作，研究内容涉及“十八反”组对的理论、毒理和药理等多个方面，对中药理论的研究、教学以及中医临床实践均具有重要的参考价值和指导意义。高晓山、林娜等提出妨害治疗的理论，指出相反配伍在特定的病理生理条件下应用，都可能发现不利于治疗或不利于恢复生理状态的各种效应，或并存于某些疗效的不良反应乃至病情加重，有可能发生不可逆的药效变化，这种变化常常是不利于机体的，故有必要将妨害治疗列作“十八反”的一个新的涵义。
21世纪以来中药“十八反”配伍禁忌研究，在前期系统研究的基础上，集中了当前国内研究中药配伍禁忌的主要研究队伍，包括南京中医药大学（国家重点学科中药学、国家中医药管理局方剂学重点学科、江苏省方剂研究重点实验室、江苏省中药药效与安全性评价重点实验室）、中国中医科学院（科技部中药GLP中心建设单位安全性评价中心、国家中医药管理局中药药理重点研究室、国家中医药管理局中药化学重点实验室）、北京中医药大学（国家中医药管理局临床中药学重点学科、国家中医药管理局中药药理学重点学科）、天津中医药大学（国家中医药管理局方剂学重点研究室）、军事医学科学院（军事医学科学院放射与辐射医学研究所）、中国药科大学（国家中医药管理局中药复方药代动力学方法重点研究室、江苏省药物代谢动力学重点实验室、江苏省药效研究评价平台）、江西中医学院（中药固体制剂制造技术国家工程研究中心、现代中药制剂教育部重点实验室、江西省实验动物清洁级大小鼠生产基地、江西省现代中药制剂及质量控制重点实验室）、中国科学院长春应用化学研究所（国家中医药管理局中药质谱分析方法重点研究室、国家科技部长春质谱中心）、北京蛋白质组研究中心（国家重点实验室）、南京中医药大学附属医院等单位。
这项系统研究建立了多个中药“十八反”研究相关技术平台，提出“中药十八反是基于中药配伍理论药性相反或相制的代表性组合，是特定的反药结构—剂量—物质变化产生的毒效表征；妨害治疗、宜忌转化是反药配伍规律的辩证体现”的科学假说。在中医药理论指导下，以文献回顾整理、现代研究积累为基础，建立符合现代科学认识规律的中药毒—效表征体系，拟解决以下关键科学问题：界定中药“十八反”各组合药对“反”与“不反”、客观评价中药“十八反”反药组合致毒／增毒特点及其毒性程度、系统揭示中药“十八反”配伍致毒／增毒／减效的关联机制、科学阐明中药“十八反”妨害治疗的减效机制与理论基础、科学阐释含有“十八反”的代表性方剂宜忌条件与配伍关系。
这项系统研究通过开展基于信息资源的“十八反”中药数据挖掘与知识发现研究、药物安全性评价与快速筛查相结合阐明反药组合致毒／增毒特点及其毒性程度，开展中药“十八反”量-毒-效关系研究、确定毒性药物的安全用药剂量范围、提出各组合药对的毒性变化范围，基于毒理毒代、毒效物质基础与药物相互作用的研究方法，揭示致毒／增毒／减效的机制及其科学内涵、“十八反”妨害治疗的减效机制与理论基础，选择含有“十八反”药对的代表性方剂，揭示其宜忌条件与配伍关系，以此丰富和发展中药配伍禁忌理论，为临床用药安全有效提供指导，为《中华人民共和国药典》中药配伍禁忌内容的修订提供依据，为我国中药配伍禁忌和药物安全研究提供示范。
近年来“十八反”研究进一步深入，段金廒、范欣生、张艳军、王宇光、林娜、钟赣生等在前期研究基础上，根据反药配伍特点，分析毒效关系变化，提出了以增毒、致毒、降效、减效来评价“十八反”的相反关系，认为“十八反”是有条件的中药配伍禁忌，与病理生理条件、配伍环境、剂量、给药途径等密切相关；从物质基础与毒效宜忌转化等层面分析“十八反”致毒增毒机制，建立了毒性物质基础与机制研究平台和技术方法，形成了系列的学术思想和观点，如中药方剂配伍取效的“双相二时段、五要素”相关联的量效关系模式等。
在大量历代文献记载以及现今公开报道（3785篇）的基础上，采用统计及数据挖掘分析方法进行系统归纳总结，为“十八反”的深入研究提供了重要基础。
范欣生等对《中医方剂大辞典》中96 592首方中“十八反”出现情况和药性特征进行了分析整理，其中含相反药物的方剂有1406首，支持度近为1.46%，其中反药药对出现2330次，出现最多的药对是乌头类与半夏配伍。从历史上应用相反药对的情况来看，包含“十八反”药对的方剂在宋代出现最多。在高频药物的性味中，辛温苦寒具有较强的关联性；不同的病证运用相反药的比例略有不同，如胸痹方中含反药方剂的支持度为10%，哮喘方中含反药方剂的支持度为3.8%，使用概率较高；哮喘方中出现最多的反药为乌头类和半夏的配伍，常用剂型是丸剂，其次为汤剂。提示反药同方配伍具有明显的药性特征、病证特点和剂型特点。
华浩明等概述“十八反”临床应用的情况，认为“十八反”的问题具有历史曲折性，从古今有关“十八反”临床应用的情况来看，已涉及所有相反的药物，所治疗的病证繁多，内容非常丰富，但具体情况也十分复杂。因此，应该对具体药物组对具体观察、分析和论证。
唐于平等通过对“十八反”的历史演变过程以及在方剂中的应用状况进行分析，发现藜芦组方剂应用在宋元时期达到最高，甘草和乌头组方剂在明清时期最多，三组方剂在民国时期和现代应用程度均显著降低；提出中药“十八反”是有条件的配伍禁忌，因不同的生理病理条件，配比剂量变化，不同给药途径，成方环境条件等因素而变化。
李文林等以中医药期刊文献数据库为检索对象，检索获得关于“十八反”药对临床应用的文献1964篇。通过对相关文献的分析发现：现代临床中含有“十八反”药对的方剂应用以个案报道居多，其适应证以心脑血管疾病、代谢性疾病、免疫性疾病、癌症及筋骨、肢体疼痛等病症为主，且较其他方药有更多内服与外用相结合的用药形式。肯定了部分相反药对可以有条件地用于临床，即“十八反”配伍禁忌是相对的、有条件的配伍禁忌。
卞雅莉等从方剂数据库中收集含有半夏与乌头类（乌头、川乌、草乌、天雄、附子）内服方811首，用关联规则方法对其配伍规律及主治病证之间的关系进行分析，发现川／草乌、附子与半夏关联的病证主要有中风、痹证、痰饮等；在药物配伍关系上，川／草乌、半夏常与化痰药、平肝息风药及疏风散寒药组合，而附子与半夏则常与化痰药、平肝息风药及补益药配伍，初步揭示了“十八反”药对半夏与乌头类的组方配伍及临床应用特点。
北京中医药大学高学敏、钟赣生等着重从临床应用方面对中药“十八反”的传统文献进行分析整理，并从循证医学角度探讨中药“十八反”药物的临床疗效和安全性问题。钟赣生等提出在中医药基本理论的指导下，选择临床常用古方以及卫生部颁中药成方制剂为切入点，基于临床用药特点设计特定的病理模型，从方药结合、指导临床的角度，探讨不同病理状态、药材品种、炮制品种、给药途径、给药次数、配伍比例、剂型等因素对其中“十八反”药对生物效应的影响，从而归纳其用药规律及宜忌条件，为丰富中药“十八反”配伍禁忌理论，指导临床合理、安全、有效地使用中药提供科学依据。
朱荃等在20世纪80年代采用整体结合离体的方法进行了“十八反”甘草与海藻、大戟、芫花、甘遂配伍致毒增毒机制研究，初步阐明反药配伍致毒增毒效应及机制。许立等关于甘草、海藻及其相伍用对小鼠肝药酶影响的研究表明，甘草与海藻配伍比以3∶1或1∶3煎剂能显著提高小鼠匀浆细胞色素P450含量，对肝药酶有诱导作用，从而影响其他药物代谢，说明甘草反海藻有其科学依据。代方国、王宇光等通过对甘遂配伍甘草对大鼠肝脏CYP2E1表达及活性的影响研究表明，甘遂可能通过诱导大鼠CYP2E1的表达与活性上升，促使其所含的前致癌物质和前毒物转化为致癌物和毒物，导致对机体的毒性作用；甘遂、甘草配伍使用时，甘草对CYP2E1活性的诱导能力更强，故甘草可促使甘遂所含前致癌物质和前毒物转化成为致癌物和毒物。
采用小鼠单次给药方法连续观察3天，结果表明芫花、海藻、大戟分别与甘草配伍时LD 50 较单药对照组下降，毒性增强。高晓山等认为“十八反”不一定反映在死亡率上，LD 50 不能作为相反药对配伍后毒性增加与否的唯一指标。单纯用LD 50 作为判断“十八反”组对配伍是否相反指标尚嫌不足。
林娜等分析了近年用于中药毒效相关研究的新实验手段和方法，提出从微观角度认识毒性的作用与途径十分重要。关天增等采用正交设计，探讨了“诸参辛芍叛藜芦”和“半蒌贝蔹及攻乌”不同剂量配伍反与不反的量变到质变规律，初步证明药物与毒物之间区别在于量的大小及配伍比例。黄文权等采用生化和病理指标研究中药“十八反”中部分禁忌中药的毒性，发现甘草分别与甘遂、大戟、海藻、芫花配伍对实验大鼠循环、消化、神经系统有不同程度损害。
总之，基于生物学基础的“十八反”毒性评价与毒理学研究的方法学、评价技术体系及其客观性、适宜性尚在不断进步与完善中。
段金廒等认为药物配伍致毒增毒可能是新的有毒物质产生，或是配伍煎煮后提高了毒性物质的浸出率，或是影响了药物在体内的ADME过程，改变了药物的代谢特点、消除速率等，引起致毒／增毒效应。
基于“半蒌贝蔹及攻乌”各药味所含化学物质的理化性质与特点，对配伍致毒增毒的物质基础变化机制进行分析。
诸药中含有的酸性成分与乌头碱类二萜生物碱结合形成盐，有助于汤剂中毒性成分溶出增加，且由于生物碱盐的抗热破坏作用增强，稳定了毒性成分以盐的形式建立的平衡状态。
诸药中富含的有机酸类成分与含氮有机碱、无机盐等碱性成分改变了煎液或体液理化性质，使毒性成分在体内外存在状态和代谢过程发生改变。
诸药中富含的次生代谢产物如皂苷类成分、初生代谢产物多糖类及黏液质、蛋白质及多肽类等生物大分子物质，在煎煮过程中形成的胶体溶液，可能促使乌头碱类成分的溶出，或稳定毒性较强的双酯型状态，或延缓毒性成分的消除速率。
“甘草能解百药毒”、“十方九草”是中医方剂配伍解毒、调和药性之经典认识。然而，“十八反”则告诫人们海藻、大戟、甘遂、芫花与甘草相对立不宜伍用。根据前人的研究结果结合相关学科研究进展对“藻戟遂芫俱战草”致毒、增毒效应产生的物质基础和可能的作用机制提出以下认识。
除海藻外，大戟、芫花、甘遂均含有毒性成分，诸药与甘草配伍后其有毒物质可能与甘草中的甘草酸通过氢键形成复合物，以及具有表面活性的甘草三萜酸均有助于毒性成分的溶出，使其在水煎剂中的含量增高。
甘草及其海藻、大戟类药材均为富含多糖类物质如海藻胶、淀粉，以及蛋白质类等生物大分子化合物，在一定条件下或可稳定大戟、甘遂毒性成分二萜醇（酯）和二萜原酸酯类成分的存在状态，或延缓其毒性成分在体内的消除速率而蓄积增毒。
初步研究结果表明，诸参与藜芦合用发生化学成分的改变、致毒或增毒原因可能是由于两药配伍后促进毒性成分藜芦碱的溶出而使毒性增加。如人参皂苷类成分在水溶液中形成的表面活性具有使脂溶性生物碱增溶的作用。尚有研究表明，诸参与藜芦配伍后可改变药效发挥方向或改变体内代谢酶活性表达而产生毒副作用。
藜芦中含有的藜芦碱等生物碱类毒性成分，与诸药配伍后可能与其中所含有机酸等酸性成分相互作用成盐，有助于毒性成分浸出而致毒性增强。
藜芦与诸药不同比例配伍可能促进了有效成分的降解，其降解产物进一步与毒性成分相互作用提高毒性，降低有效性。
藜芦生物碱可能与苦参药材中的生物碱类成分相互作用形成复合物，稳定其存在状态，延缓其在体内的代谢过程而致毒性增强。
药物进入机体后，药物原形及代谢产物对机体多种吸收转运蛋白及代谢酶产生影响。临床联合用药时，由于对药物代谢酶和转运蛋白的抑制或诱导作用，使药物体内动力学过程及其作用部位的浓度发生变化，导致毒性代谢物的产生或蓄积，最终产生毒副反应。
军事医学科学院高月、王宇光等开展了中药“十八反”中部分相反药对对药物代谢酶的研究，初步建立了检测药物对P450酶在基因、蛋白及酶活性水平产生诱导或抑制的技术平台和结合体外代谢实验寻找和鉴定代谢产物的方法，综合分析“十八反”代表性药对对P450酶活性、mRNA及蛋白质表达水平的影响，阐明了各组中可能产生相反的配伍禁忌的机制和科学内涵，发现了一些基于药物代谢酶的中药相互作用模式。
代方国、王宇光等研究表明，甘遂可诱导肝脏CYP2E1表达与活性上升，促使其所含前毒物转化成为毒物，产生毒性。甘遂甘草配伍，甘草对CYP2E1活性的诱导能力更强，而使甘遂所含前毒物转化成为毒物，并导致对机体毒性作用增强。此外，甘草可以通过抑制CYP3A2使有毒中药甘遂的毒性成分代谢减慢，导致毒性成分蓄积而表现出毒性反应。
肖成荣、王宇光等将芫花与甘草配伍后与芫花组比较，三种P450亚酶活性均有不同程度升高，配伍后对酶活性诱导效应可能加速芫花中有效成分代谢，而使效应降低或毒性成分代谢活化产生毒性。丁选胜等报道甘草单用能明显诱导CYP2E1酶活性，与海藻合用对CYP2E1酶活性的诱导作用明显减弱。
参与大鼠体内乌头碱代谢的主要是肝微粒体细胞色素P450单氧化酶系的3A和1A1P2亚型。高月、王宇光等研究证实乌头、半夏合用可抑制大鼠肝微粒体CYP1A2、CYP3A1／2酶活性及CYP1A2蛋白质表达水平，对CYP2E1酶活性却呈现明显诱导作用。乌头、贝母合用后可抑制大鼠肝微粒体CYP1A2、CYP2E1的酶活性。推测乌头、贝母合用抑制了代谢乌头中毒性成分乌头碱的亚型酶CYP1A2的活性，致使乌头碱被P450酶代谢的速度减慢，而产生乌头碱毒性增加的相互作用。乌头、白蔹配伍后抑制CYP1A2、CYP2E1、CYP3A1／2的酶活性及基因表达水平，推测白蔹与乌头合用抑制了代谢乌头中毒性成分乌头碱的亚型酶CYP1A2、CYP3A1／2的活性，致使乌头碱代谢速度减慢。
叶旋、王宇光等证实人参与藜芦合用可明显降低P450及细胞色素b5含量，提示配伍应用导致P450活性下降，对藜芦中有毒成分代谢减慢而造成毒性。王宇光等报道玄参与藜芦合用可明显降低P450蛋白含量，表明玄参与藜芦配伍后对CYP3A1／2亚型调控作用发生明显变化，二者可能存在药物代谢酶相互作用而导致毒性产生。
古今文献资料证实，中药“十八反”关乎到用药安全，是中医临床重视和审慎的重要内容。从“十八反”源流分析来看，除了后世遵古为禁用之外，也常基于以毒攻毒、相反为用的思想，使用“十八反”中某些药对治疗疑难杂症常获殊效。因此，“十八反”配伍在什么条件下相反，在什么情况下可合用治疗疾病，是目前深入研究和揭示中药“十八反”科学实质的重要问题。
高晓山等认为“十八反”是古人临床用药中发现的问题，病人处于病理状态，因此“十八反”应限定专属的病理生理条件，广泛增加毒性未必是“十八反”的普遍规律。在特定病理生理条件下某些”十八反”药对可显示毒性增强，死亡率升高或不利于治疗的情况。相反配伍对机体特定的正邪盛衰状态可能呈现特殊治疗作用。故在特定病理生理条件下评价其宜忌用药具有重要意义。
吕岫华等从现代药理毒理学角度，应用肿瘤病毒抗原激活实验系统观察EBV-EA早期抗原表达情况，对“十八反”中“戟遂芫俱战草”的配伍研究表明：甘遂与甘草、大戟与甘草、芫花与甘草在不同比例配伍条件下，对Raji细胞中EBV-EA抗原表达的诱导作用存在差异。颜辉等观察海藻、甘草不同比例配伍对大鼠毛色、进食、活动、体重、脏器系数无影响，而对血液系统、肝功能、心肌酶、肾功能、肝药酶产生影响，且与配伍比例有关。
杨致礼等将甘草反大戟、芫花、甘遂、海藻组，藜芦反细辛、党参组，乌头反半夏、白蔹组，三组相反药物配伍后分别给小白鼠口服，连续观察精神、食欲、粪便72小时均正常，而由口服变为腹腔注射则其毒性大大增强，大戟、甘草（1∶1）配伍腹腔注射后24小时100%死亡。罗国龙等将白蔹加制草乌、瓜蒌加制川乌给小鼠腹腔注射后，半数致死量与单味药物相比毒性有所增加。
“十八反”反药配伍临床应用大多在方剂中配伍，经分析发现含相反药对配伍的方剂与一般方剂相比有药味数量增多的趋势。但目前研究多考虑药对或将单味药与相反药对比较，尚少考虑到含相反药对方剂的研究。因此，研究“十八反”还应该关注单味药与药对、药对与方剂之间的复杂关系。
通过中药“十八反”配伍致毒、增毒的客观评价与毒性机制的示范性系统研究，将可望在以下诸方面取得突破。
（1）获得中药配伍禁忌与安全用药研究思路与方法；
（2）“十八反”相反的内涵、物质基础、相反机制得以科学阐释；
（3）通过妨害治疗与代表性方剂宜忌条件和配伍关系研究，可能在反药应用宜忌方面获得进展。
（4）中药配伍禁忌理论得到充实和发展。
综上，大量前期研究和数千篇相关文献分析，数十年来的研究积累，已经逐渐形成系统的研究思路，具备了揭示内在核心问题的研究手段，逐渐接近科学问题的实质。
本项目组认为中药“十八反”是历史上基于经验总结的配伍禁忌，反药的药性功效相反是“十八反”的内在核心内容，并且表现出物质的、效应的选择性脏腑归属特征和量-毒-效关系。“十八反”是有条件的、动态的配伍禁忌，这是有别于西药禁忌的一个重要特点，即在特定的病理条件、特定的配伍关系和特定的给药方式下，“十八反”中药能有限利用。因此“十八反”中药“反”与“不反”的清晰界定、相反禁忌的内在规律，以及宜忌转化条件成为“十八反”基础研究的关键科学问题。所以需要海量的古今信息数据挖掘为支撑，采用药物安全性评价、毒理毒代、毒效物质、药物相互作用等公认可靠的研究方法，揭示“十八反”毒效表征及其机制，结合从妨害治疗的角度评价“十八反”应用的毒性特点，同时基于临床从反药组对到方剂不同层面，阐述宜忌条件及转化关系，丰富和发展中药配伍禁忌理论体系。
“勿用相恶、相反者”，即今日之配伍禁忌的总原则，其范畴主要涵盖“十八反”、“十九畏”。
“反”即相反，是指两种药物合用后，能产生毒性反应或强烈的副作用。从字面意思来看，相反具有相互拮抗、相互敌对的意味，是禁忌程度最强，最为严格的药物配伍禁忌。
考察历代本草文献，属于禁忌中“反”的运用范围有以下特点：
第一，主要用于《本草经集注》中的相反药味，如甘草反甘遂、大戟、芫花、海藻等，即后世“十八反”歌诀的基本内容。历代官修本草和重要本草文献对这部分内容均有记载，虽然不同时期对其中的药味稍有增损变化，但是为中药配伍禁忌的核心内容。
第二，用于后世“十八反”之外的药物配伍禁忌，较早在《本草经集注》就有“云母反流水”的记载，至明代逐渐增多，如《本草精品汇要》有“石硫黄反朴硝、石亭脂”，《本草乘雅半偈》有“巴豆与牵牛相反”等。
第三，偶尔用于描述药食禁忌。
“恶”即相恶，两药合用，使原有作用降低或丧失。在本草文献中，“恶”的运用范围基本是对《本草经集注》相恶药物内容的传抄和扩展，如玉石上品“玉屑恶鹿角、丹砂恶磁石、水银恶磁石……”。后世的官修本草和重要本草著作，如唐代《新修本草》、宋代《证类本草》、明代《本草品汇精要》和《本草纲目》等，也都将相恶的内容汇集在每类药物开篇，主要用来描述药物配伍禁忌。
从历史来看随着本草学知识的不断丰富，反药的内容也在不断地增衍并转引，记载于历代诸多本草书籍，逐渐归纳为“十八反”、“十九畏”，以歌诀的形式进行表达和警示。金元时期张从正“十八反歌”，为现今流行最广的“十八反”歌诀，包含19味相反药。除此以外，历代所载的相反药，尤其是金元以后，增改较多，如《普济方》记载有反药57种；《本草集要》口诀中增加了“蜜蜡莫与葱根睹，云母休见石决明，藜芦莫使酒来浸”等内容，共25味。《本草纲目》云“反药三十六种”（其中5种重复，实为31种）、29对。可见在历史衍化中，“十八反”已经不是一个绝对数量含义，而是中药配伍禁忌的统称，并由此形成中药配伍禁忌的基本结构形式。总体看来，“十八反”仍是相反禁忌的主体，反映出“彼我交仇，必不宜合”，是一种两两相对、不涉及他者的组对，即主要是2味药物之间的、以七情为基础、具有经验特点的禁忌形式。
中药配伍禁忌的描述并不局限于“反”和“恶”。自《本草经集注》起至明清的诸家本草，不同时期和不同类型本草文献在表达禁忌内容时，所用的语言和表达方式比较丰富。如“禁、忌、戒”等禁忌词语，以及“勿、不可、不宜”等描述，丰富了中药配伍禁忌理论的内容。
“禁”的程度较重，有禁止、制止的意思，是“绝对不可”的禁忌要求。主要用于服药食忌、妊娠用药禁忌。宋以前的本草文献中，“禁”的单独使用较少，多数以“忌”来代替禁忌的概念。宋代以后，一方面，“禁”仍用于描述服药食忌，另一方面，其描述范围逐渐从单味的药、食禁忌发展到了服用复方时的常规饮食禁忌。明清两代，“禁”又开始用于描述疾病的药食禁忌，即某类或某种疾病、病症应当避免服用某类或某种药、食物。
“忌”的程度次于禁，有畏忌、顾忌之意，表示“应该避免”或“尽可能不要”之意。最早见于《本草经集注》“服药食忌”篇。此处的“忌”既是一种广义的用药禁忌概念，又涵盖了几方面具体的内容，如特定的配伍和药食禁忌、服药的常规饮食禁忌、服药期间注意事项，以及药物炮制、采收等禁忌。
禁忌合用较早出现在宋代，明代一些医家对本草文献的禁忌内容做了分类。李时珍在《本草纲目》序例中增列了“饮食禁忌”、“五味宜忌”、“妊娠禁忌”和“相反诸药”等专篇，对禁忌的内容做了细致的分类。而《本草品汇精要》将“禁”和“忌”作为独立的药物描述项目，对禁忌内容分别加以表述，虽然将禁、忌内容分别列出，但二者之间并没有非常明确的界定，常相互通用。清代《要药分剂》将“禁忌”合并，作为一项药物描述内容，将服药中的各方面禁忌均归于该项，基本囊括了现代中药学中所讲到的各类禁忌内容，其含义与现代中药学中的禁忌最为接近。
“不可合（同、和）……食之”、“勿，勿与（勿犯）……”、“不与……和不宜……”等表达方式，主要用于食物禁忌，且多数禁忌用语所描述的内容中包含不良反应记载，尤以药、食禁忌不良反应的内容居多。“不宜……”是程度最轻的禁忌用语，最初用来描述药物煎煮制剂禁忌，在《本草经集注》有“药不宜入汤酒者”专篇。《海药本草》用“不宜”描述食物之间禁忌，其后《新修本草》《证类本草》《本草品汇精要》等历代重要本草均有沿用。
这些丰富的记载与“十八反”、“十九畏”共同组成了中药配伍禁忌体系。
《神农本草经·序例》中指出：“勿用相反相恶者”，后世本草多为遵信。历版《中国药典》都对“十八反”内容进行了收录，并将涉及到的药物的各类品种均包括在内，如贝母类包括川贝母、湖北贝母、浙贝母、伊贝母、平贝母，瓜蒌类包括瓜蒌、瓜蒌皮、瓜蒌子、炒瓜蒌子、天花粉，乌头类包括川乌、草乌、制川乌、制草乌、附子，称其不宜同用。
在对待“十八反”为主的配伍禁忌的认识上，有几种认识趋向。
一是“必不宜合”。《本草经集注》所云“相反者，则彼我交仇，必不宜合”是最为严格的配伍禁忌，后世本草多循这一思路加以引申，如《珍珠囊补遗药性赋》谓“共则害事”，《本草问答》中云：“性之反者，如水火冰炭之不容，故不可同用。”《药鉴》中云：“人参芍药与沙参……一见藜芦便杀人。”方书上同样也有所记载，《千金要方》载有“草石相反，使人迷乱，力甚刀剑。”
二是“不详而避之”。陶弘景云：“先圣既明言其说，何可不详而避之。”“今按其主疗虽同，而性理不和，更以成患。……恐不如不用。”虞抟《医学正传》：“是盖贤者真知灼见方可用之，昧者固不可妄试以杀人也。”《本草逢原》中载：“惟深达精微者始可知之。”《本草择要纲目》云：“各药先定气味主治并及恶畏反忌，以防忽略。”
三是“相激相成”。《本草经集注》中记有：“今检旧方用药，并亦有相恶、相反者，服之不乃为忤。”《本草问答》云：“然仲景有甘遂甘草同用者，又取其相战以成功。”李时珍曰：“甘草与藻、戟、遂、芫四物相反，而胡洽居士治痰
，以十枣汤加甘草、大黄，乃是痰在膈上，欲令通泄，以拔去病根也。东垣李杲治项下结核，消肿溃坚汤加海藻。丹溪朱震亨治劳瘵，莲心饮用芫花。二方俱有甘草，皆本胡居士之意也。故陶弘景言古方亦有相恶相反者，乃不为害。非妙达精微者，不知此理。”同用之理，主要在于反药相配相激相成，激发其猛烈的性能，促进治疗效果，从而用来治疗重症顽疾。如芫花散，《千金方衍义》云：“诸药之性味杂陈，非藉藜芦、细辛、芍药不能激发人参使之克应，孰谓相反，不宜并用哉。若以人参为补益之用，殊非立方之本意矣。”
从以上古代文献结合临床情况来看，“十八反”的严格规则与实际应用中医家灵活裁量同时存在，这也是关于中药配伍禁忌未予解答的长期困惑。
近现代对“十八反”中药配伍禁忌的研究，最受关注的是其毒性反应。梁·陶弘景《本草经集注》云：“相反为害，深于相恶。相恶者，谓彼虽恶我，我无忿心，犹如牛黄恶龙骨，而龙骨得牛黄更良，此有以相制伏故也。相反者，则彼我交仇，必不宜合。今画家用雌黄、胡粉相近，便自黯鮅。粉得黄即黑，黄得粉亦变，此盖相反之征。”
近年来“十八反”中物质特点受到关注，并在此基础上对“十八反”禁忌进行推定。从药物理化性质对于反药致毒增毒的特点进行深入分析，致毒增毒的可能机制包括溶出增加、代谢过程改变，延缓了毒性成分消除。
如乌头类反药配伍在于酸性成分与乌头碱类二萜生物碱结合形成盐，有助于汤剂中毒性成分溶出增加，和稳定了毒性成分以盐的形式建立的平衡状态；有机酸类成分与含氮有机碱、无机盐等碱性成分改变了煎液或体液的理化性质，使毒性成分在体内外的存在状态和代谢过程发生改变；次生代谢产物如皂苷类成分、原生代谢产物多糖类及黏液质、蛋白质及多肽类等生物大分子物质，在煎煮过程中形成的胶体溶液，可能促使乌头碱类成分的溶出，或稳定毒性较强的双酯型状态。
大戟、芫花、甘遂均含有毒性成分，诸药与甘草配伍后其有毒物质可能与甘草中的甘草酸通过氢键形成复合物，以及具有表面活性的甘草三萜酸均有助于毒性成分的溶出，使其在水煎剂中的含量增高；多糖类物质如海藻胶、淀粉，以及蛋白质类等生物大分子化合物，在一定条件下或可稳定大戟、甘遂毒性成分二萜醇（酯）和二萜原酸酯类成分的存在状态。
藜芦中含有的藜芦碱等生物碱类毒性成分，反药配伍后可能与其中所含有机酸等酸性成分相互作用成盐，有助于毒性成分的浸出而致毒性增强；同时可能促进了有效成分的降解（如人参皂苷、芍药苷等），其降解产物进一步与毒性成分相互作用提高毒性、降低了有效性；藜芦生物碱与苦参药材中的生物碱类成分相互作用形成复合物，稳定其存在状态，延缓其代谢过程而致毒性增强。
采用两步关联法观察到临床常用药对和反药组对在性味归经组合上的特点。在性味归经属性组合上，临床常用的药对组合与配伍禁忌组合具有明显不同。临床常用药对归经属性出现的频率明显高于其他属性，同时出现的支持度也是最高的。可以提示反药与常用药对两者属性组合有着较大的区别。
从药物功效上看，半夏能燥能润，辛通气，能化液，故润燥；瓜蒌、贝母、白蔹、白及均能化痰，开窍，清热。乌头辛热有毒，去寒湿，助阳退阴，寒热之性不同也。海藻大寒消肿毒，甘遂、芫花、大戟攻逐水饮，是为下药峻剂。甘草为补益之药，甘草浸膏、甘草酸及甘草次酸对健康人及动物都有促进水钠潴留作用；与甘草同用，利水消肿之功就会受到干扰，也使上药之毒性增加。诸参皆补气，芍药能收能敛，细辛能温能散，祛风散寒。《别录》又谓温中下气，破痰开胸。这几味中药和专司涌吐的藜芦，功效相背。这也得到现代研究的支持。肖成荣研究结果显示，甘草可明显使P450酶含量增加，芫花使P450酶含量降低，二者合用后酶活性恢复至正常水平，表明甘草、芫花对P450酶起相互拮抗作用，可能为相反作用在药物代谢酶上的具体表现。党参与藜芦单煎后按1∶1混合的实验研究结果显示，混合组催吐作用相比藜芦组显著增强，程度接近增大50%藜芦用量的作用；混合组对离体兔肠运动明显抑制，振幅显著减少。
《内经》所言“有故无殒，亦无殒也”可能是“十八反”临床应用的一个认识途径。以《中医方剂大辞典》（南京中医药大学主编）96 592首方剂中出现的含“十八反”的方剂进行系统分析，其中含反药同方配伍方剂1406首。将其按病证主治归类，分别归于内科、外科、妇科、儿科、骨伤科、男科、五官科、口腔科、其他科9类证治中，结果见反药同方配伍的方剂在内科疾病的治疗中最为常用；其中多用于病机复杂的某些痼疾、急症、险症，主治病证较多者，主用运用在痹证、
瘕积聚、咳喘、水肿、头风头痛、中风等方面，占内科疾病的80%左右。“十八反”临床多用于治疗某些痼疾、险症和急症，反映了治疗某些难治性病证往往从“十八反”中寻找出路。“十八反”中的一些组对，如乌头（附子）配半夏、附子配瓜蒌、海藻配甘草等应用较多，而配用与藜芦相反的药物则相对较少。
有学者认为一定病理生理条件下的效应，在另一种病理生理状态下未必出现。因此，“十八反”的表现应该具有一定的条件性，限定于专属的病理生理条件。广泛地增加毒性，未必是“十八反”的普遍规律。考虑到临床特点，反药对疗效的干扰，应该视作“反”或“毒”的表现，不一定直接反映到死亡率上，特别是动物实验，半数致死量减小与否，不能作为毒性增加与否的唯一指标。
一般认为配伍禁忌属于药物相互作用产生不良反应的毒理学范畴，最终研究目的是阐明配伍双方的物质基础和毒性作用机制。但是“十八反”的结构形式较这一认识复杂得多。就毒性而言，“十八反”研究对象多样，包含了有毒药和有毒药配伍、有毒药和无毒药配伍、无毒药和无毒药配伍；就功效而言，“十八反”中寒热温凉、补泻散敛，涉及内容广泛丰富；就作用形式而言，“十八反”是单纯药对的相反、还是在任何复方配伍中都反，尚未能断定；就毒-效的关系而言，绝对的反和相对的效，裁量也颇费周章。根据现有药物的物质与作用概念，在复方药物应用中，药物间作用互相影响。中药实际的配伍环境比单纯两味药的关系复杂，仅由零星和个别的配伍禁忌研究似乎难以系统回答反药毒效表现的本质，也难以表述历史上“十八反”具体药物的衍化是否具有内在规律。
“十八反”反映出中药配伍禁忌的多角度、多层面的特点，形成了中药配伍禁忌复杂的、基本的分析框架。配伍禁忌大多存在于某些特殊条件下，而现存的相关经典论述大多为“是”或“不是”，这种过于简略的论述较难应用合宜的动物模型进行复证和深入，这可能也是这方面研究进展迟缓的主要原因之一。解析每一对反药的化学基础、毒效机制、是否存在宜忌转化的生物效应和内在关系，并由此建立中药配伍禁忌知识网络，回答反还是不反、怎样反，才能完整表述中药配伍禁忌的科学内涵。
从历史和现实看，在“十八反”结构形式上的中药配伍禁忌，是辩证的禁忌关系。有些反药组对在古代方剂资料和现今临床上都有应用，但是这些应用取决于几个先决条件的约束，主要是病证条件和实际应用的配伍环境。分析这些先决条件可以提示如何看待反药可能存在的宜忌关系。
“十八反”属配伍禁忌，但古今临床均有一些应用，以至于临床常有疑惑。由于反药组对单独应用的情况极少，这一现象提示反药的配伍环境对其相反属性的发挥起了决定性的作用。本项目组从《中医方剂大辞典》96 529首方剂中检索出含“十八反”药对同方配伍的方剂共1406首，约占方剂总量的1.46%。反药组对共出现2335次；其中乌头类组对1941次，甘草类组对240次，藜芦类组对154次。“十八反”同方配伍的方剂中使用药物共1805种，方剂组成配伍药物较多，配伍环境对“十八反”应用起到十分重要的作用。采用关联规则分析药物支持度和置信度，分析“十八反”同方配伍的方剂中组对支持度高的药物之间相关性，“十八反”同方配伍环境中，支持度高的为半夏-附子、半夏-甘草、肉桂-附子、半夏-肉桂、半夏-南星、甘草-附子、人参-半夏、人参-附子、半夏-当归、半夏-茯苓、半夏-白术、半夏-川乌、甘草-肉桂、当归-肉桂、当归-附子。置信度1高的为人参-半夏、人参-附子、肉桂-附子、甘草-附子、当归-肉桂、当归-附子等；置信度2高的为半夏-南星、半夏-白术、半夏-茯苓、半夏-川乌、半夏-肉桂、半夏-甘草、甘草-肉桂、当归-肉桂等。结果反映了含“十八反”的方剂中常配伍用具有温阳化痰、健脾益气养血等功效的药物。
从本项目组所搜集的含“十八反”药对同方配伍的方剂在临床各科的应用情况来看，此类方剂66%是用于内科各种病证的治疗，如中风、寒痹、哮喘、水肿、头痛等；21.05%是用于外科各种病证的治疗，如疮疡、瘿瘤、皮肤病等；妇科、儿科、骨伤科的应用概率在10%以内；男科、五官科、口腔科的应用概率在1%左右，其他科对于含“十八反”药对同方配伍的方剂应用亦较少。具体方剂应用，多见于病机复杂的某些痼疾、急症、险症，以中风瘫痪、厥逆、头风头痛、虚损、风寒湿痹、瘰疬瘿瘤、咳喘、
瘕积聚等为主。
如经方赤丸主寒气厥逆，附子粳米汤腹中寒气，雷鸣切痛，胸胁逆满呕吐，取乌头、半夏，附子、半夏同用。又如《外台》卷十四引《深师方》十物独活汤，治中风半身不遂，取附子、半夏同用；《普济方》卷九十四引《经验良方》加味青州白丸子，治瘰疬瘿瘤，取海藻、甘草同用；《圣济总录》卷九天南星丸，治中风偏枯，肢体细小而痛，言语神志不乱，取半夏、乌头同用。
根据病证归类探讨反药同方配伍的情况，也可以发现“十八反”应用的特点。例如建立古今胸痹心痛方数据库，应用关联规则探讨850首胸痹心痛方中“十八反”药对的用药规律，发现其中含反药的方剂88首，占总方数的10.3%；方中最常见的为附子-半夏、川乌-半夏；剂型以汤剂为最多，以温阳化痰为主。反药的性味关系最密切的是苦寒，在理论上推导“十八反”药对的苦寒相配，具有临床意义。此外研究发现古今含反药胸痹心痛方的使用比例差异有显著性（ P ＜0.05），古代使用比例较高，现代方中使用比例较低，似乎趋向于更为接受反药配伍禁忌的理念。
“十八反”研究过程反映了中药配伍禁忌的认识和发展，“十八反”结构形式的研究模式有别于化学药等禁忌研究的思路和方法。
这个研究体系的内在核心具有中医药理论的基本特征。如药效毒理并重，揭示配伍禁忌等多环节科学内涵。不仅关注致毒增毒的毒理研究，更关注配伍产生的功效方向的变化及特点。反药的药性功效相反是配伍禁忌的核心内容，表现出物质的和效应的选择性、脏腑的归属性、量-毒-效的趋势等有条件的、动态的变化，即在特定的病理条件、特定的配伍关系和特定的给药方式下，配伍禁忌关系可能会产生相互转化。
因此“十八反”结构形式上的研究，既是两味药物组对之间的关系研究，也是容纳了病证特点和方剂配伍环境的动态研究，需要以古今信息数据挖掘和循证为支撑，以药物安全性评价、毒理毒代、毒效物质、药物相互作用等公认可靠的研究方法为手段，揭示中药配伍禁忌的毒效表征及其机制，客观评价配伍禁忌的毒性和影响药物效应发挥方向的特点，同时揭示宜忌条件及转化关系，确定反药的安全剂量范围、毒性变化范围，从而对中药配伍禁忌的禁、忌、宜做出科学界定，阐明其致毒增毒的特点及机制，确定临床应用宜忌条件，给“十八反”一个合理的解释，丰富和发展中药配伍禁忌理论体系。
综上所述，“十八反”是中药配伍禁忌的核心内容，也是一个延续了上千年的禁忌理论的疑难问题。伴随着人类认识能力的不断提升，认识生命的手段日新月异，中药配伍禁忌本质的揭示成为中医药现代化的重要内容。
“十八反”研究实质上反映了中药配伍禁忌的研究内涵。相反理论的历史衍化、近代认识、中药配伍禁忌研究特点都反映出基于“十八反”研究中药配伍禁忌是一个复杂的系统工程。中药配伍禁忌一方面表现在配伍产生毒性和干扰中药效应发挥方向实质效果；另一方面又存在一定病证条件、一定配伍环境下，是适度应用的辩证禁忌关系。“十八反”结构形式上的中药配伍禁忌研究，首先需要从中药配伍禁忌的认识理念和视角出发，建立在中医药理论基础上、运用毒性-效应并重的配伍禁忌研究模式，真正揭示中药配伍禁忌的科学内涵。
中药“十八反”是古今医家临床用药配伍禁忌的核心内容，历代本草著作多有记载，具体内容略有出入。目前研究多以金元时期张从正《儒门事亲》卷十四所载“十八反”歌诀所涉及的内容为主，即：“半蒌贝蔹及攻乌，藻戟遂芫俱战草，诸参辛芍叛藜芦。”历版《中国药典》中均采纳了“十八反”的内容，规定在一般情况下不宜同用，以避免可能导致的毒性反应或药效拮抗。
“十八反”虽属配伍禁忌，历代医药学家遵信者多，持异议者亦复不少。有的学者甚至认为，相反药同用能相反相成，产生较强的功效。对于沉疴痼疾，只要运用得当，往往可收奇效。“十八反”中反药是否反？怎样反？一直未有明确界定。由于行业内对此问题研究的有限和薄弱，不能回答是与非，众说纷纭，因此给临床实际用药带来了混乱与尴尬。随着人类社会的进步和对医疗健康需求的不断提高，中药配伍禁忌日益受到社会广泛关注，因此揭示“十八反”配伍的关键基础问题、阐明其科学内涵、指导和保障临床安全有效用药，成为中医药现代化中迫切需要解决的重大科学问题。
中药安全性问题是一个涉及国计民生的重大社会问题。包含两方面的内容：一是单味药物的毒性问题，一是配伍用药致毒增毒问题。目前单味药的安全性问题研究已经深入展开，对一些有毒中药、中药中有毒成分及其含量分析研究成果颇多。但中药配伍产生致毒增毒作用研究，特别是“十八反”的研究尚处在初期阶段，还远远不能解决指导临床妥善配伍用药、恰如其分的用量控制等实际问题。由于中药在临床主要是配伍应用，因此中药配伍的安全性问题，是亟待直面和关注的重大社会问题。
相反配伍，由于中药药性的相反或毒效的冲突，导致毒性发生，甚至危及生命。故相反的药物原则上应该禁止配伍应用。但“十八反”是一个复杂的素有争议的科学问题，需要解决久悬未决的反药“彼我交仇”在什么条件下相反的问题，如反药组合结构、用量比例、用药剂型等，反药妨害治疗运用以及通过合理配伍使宜忌因素相互转化，在痼疾、险症、急症等复杂的病证中协同作用的可能性等，从而给“十八反”安全用药一个科学准确、可遵循依从的研究结论。
中药“十八反”虽一直受到中医药界的关注，但此前研究者的实验条件和方法存在差异，实验结果相差甚大。有些毒性试验研究，产生互相矛盾的结果。当前，随着科学技术进步和中医药现代研究能力的快速提升，在中医药配伍理论和中药药性理论指导下，采用文献回顾整理、实验评价验证、理论提炼升华的研究路径，阐明反药配伍“反”的原因、条件、机制等配伍规律已成为中医药理论自身发展的必然要求。
随着人类社会的进步和安全用药意识的不断增强，采用现代药理学、分子生物学、药物化学、现代药剂学、生物信息学、数学与计算机科学等相关学科的技术与方法，客观界定“十八反”反与不反，系统研究其特定的反药结构—剂量—物质变化产生的毒性表征，阐明其相互作用、配伍关系、化学本质和生物学基础，揭示妨害治疗、宜忌转化配伍规律，将有助于丰富和完善中药配伍理论。
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