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免疫抑制药物的广泛应用有效治疗了许多临床上既往难以处理的疾病，也带来了继发感染等一系列新课题。免疫功能受损的患者发生感染的临床表现、病原体类型、治疗与免疫功能正常者有诸多不同。单核细胞增多性李斯特菌感染与免疫功能的完整性密切相关，李斯特菌中枢神经系统感染屡见不鲜，但形成脑脓肿者并不多见。本篇介绍了两例应用糖皮质激素治疗基础疾病后继发李斯特菌脑脓肿患者的诊治过程。
患者，男性，35岁，2018年9月4日收入我科。
发热头痛2个月。
患者于2018年9月4日因发热、头痛、咳嗽收入我科。行腰穿检查，测脑脊液压力为280 mmH 2 O，脑脊液：白细胞142×10 6 /L，多核细胞60%，单核细胞40%，糖1.4 mmol/L，蛋白质1 008 mg/L，脑脊液隐球菌荚膜抗原乳胶凝集试验为1 ∶ 2 560，血隐球菌荚膜抗原乳胶凝集试验为1 ∶ 320；脑脊液涂片及培养可见隐球菌属。隐球菌性脑膜炎诊断明确。给予氟康唑400 mg q12h ivgtt联合氟胞嘧啶1.5 g qid口服抗真菌治疗。同时予以美卓乐（甲泼尼龙）及硫唑嘌呤控制天疱疮。随访腰穿，脑脊液指标持续好转。2018年11月19日复查腰穿见清亮液体，测压200 mmH 2 O，脑脊液常规：白细胞35×10 6 /L，多核细胞5.7%（2/35），单核细胞94.3%（33/35），脑脊液生化：糖3.2 mmol/L（同步血糖11.5 mmol/L），氯119 mmol/L。11月19日晚患者出现发热，行血培养，血常规：白细胞8.2×10 9 /L，中性粒细胞93.2%，血红蛋白148 g/L，血小板189×10 9 /L。11月20日血培养报危机值培养出革兰阳性杆菌。
患者于2016年7月诊断为“天疱疮”，2018年4月起在我院予以甲泼尼龙片口服治疗。
患者既往有基础疾病天疱疮，长期应用激素，本次复查腰穿后出现发热，考虑可能原因如下：
（1）医源性感染： 腰穿后出现发热需警惕医源性感染，以表皮定植菌感染（多为革兰阳性球菌例如表皮葡萄球菌，金黄色葡萄球菌）为主，可复查腰穿，观察脑脊液变化情况。
（2）隐球菌性脑膜炎复发： 患者复查腰穿，脑脊液较前明显恢复，可能性小。
（3）院内获得的其他感染，例如上呼吸道感染、肺部感染、尿路感染等，结合患者临床表现排查。
血培养革兰阳性杆菌多为污染，特别是血培养棒状杆菌等，若多次血培养同一病原体阳性才考虑其临床意义。但该患者有免疫损伤因素，需考虑李斯特菌感染可能。李斯特菌的革兰涂片形态较小，有时为革兰阳性短棒形，可能类似肺炎球菌（双球菌）、肠球菌或类白喉杆菌（棒状杆菌），或因革兰染色结果不一而易与嗜血杆菌混淆。当血液或脑脊液培养呈阳性而被初步鉴定为类白喉杆菌时，结合患者的病史，需考虑到该分离菌株实为李斯特菌的可能性。
重新体检，发现患者意识较前日略有模糊，反应迟钝。11月20日复查腰穿，压力＞320 mmH 2 O，脑脊液浑浊，潘氏试验（+），红细胞48×10 6 /L，白细胞1 400×10 6 /L，多核细胞85%，单核细胞15%，脑脊液糖2.8 mmol/L（同步血糖：13.5 mmol/L），氯115 mmol/L，蛋白质1 773 mg/L，提示化脓性脑膜炎。11月21日回报19日所送血培养：单核细胞增多性李斯特菌。11月22日行头颅MR增强：右额叶、左颞叶及左侧基底节区见斑片样异常信号影，T1WI上呈低信号，DWI上呈高信号，增强后病灶内及边缘软脑膜明显强化，提示脑部多发脓肿，伴软脑膜异常强化（图4-1）。11月22日回报11月20日脑脊液血培养和血培养均提示出单核细胞增多性李斯特菌。
那么该患者的李斯特菌感染从何而来？成人医院获得性李斯特菌病时有报道，获得感染的途径为摄入污染食物。两项针对成人李斯特菌感染的调查发现，分别有16%和30%的患者被认为是在医院获得的。侵袭性李斯特菌感染的潜伏期中位数为11天（90%的病例在28日内发生），因此推测该患者的感染来源仍为食物，腰穿为偶然因素。
该患者李斯特菌中枢神经感染诊断明确，遂予氨苄西林舒巴坦3 g q6h+阿米卡星0.6 g qd治疗。抗感染治疗1周后病情好转，体温下降，复查血培养转阴。12月16日复查脑脊液，压力：脑脊液常规白细胞15×10 6 /L，多核细胞20%（3/15），单核细胞80%（12/15），糖2.2 mmol/L（同步血糖6.9 mmol/L），氯122 mmol/L，蛋白质774 mg/L。复查头颅MR增强较前好转。继续维持原方案治疗，抗感染治疗满3个月疗程后停药。
图4-1 头颅MR可见左侧基底节斑片样异常信号影，DWI呈高信号，增强后病灶内及边缘软脑膜明显强化
患者，男性，33岁， 2018年9月6日入院。
发热伴胡言乱语2周余。
患者入院前2周出现持续发热，T max 39.5℃，伴阵发性胡言乱语，无明显寒战、咽痛、咳嗽，无尿频、尿急、尿痛，无腹痛、腹泻。至当地医院住院完善相关检查，头颅MR增强示：左侧脑室三角区旁颞枕叶占位，侵犯胼胝体及左侧脑桥，考虑胶质瘤，左侧脑室受压，中线右移。右侧脑室后角旁、左侧脑室前角旁、脑干多发异常信号影，考虑脱髓鞘。头颅MRS：左侧脑室三角区旁病变MRS提示肿瘤性病变，胶质瘤可能。血常规：白细胞9.3×10 9 /L，中性粒细胞78.3%。血培养：李斯特菌。脑脊液常规：白细胞406×10 6 /L，多核细胞88%；脑脊液生化：糖3.19 mmol/L，氯121.2 mmol/L，蛋白质1 080 mg/L。脑脊液病原学二代测序：李斯特菌。予美罗培南2 g q8h ivgtt抗感染，甲泼尼龙60 mg qd ivgtt症状无明显改善。2018年9月6日患者收入我科。入院后予生命体征监护，腰穿压力180 mmH 2 O，脑脊液常规：白细胞166×10 6 /L，多核细胞5%，单核细胞95%；脑脊液生化：糖2.1 mmol/L（同步血糖5.4 mmol/L），氯111 mmol/L，蛋白质1 886 mg/L。脑脊液培养提示：单核细胞增多性李斯特菌，脑脊液二代测序提示单核细胞增多性李斯特菌。头颅MR增强提示：左侧顶枕叶大片异常信号，T1低信号，FLAIR高信号，DWI高信号，增强后呈多发环状强化，邻近脑膜亦见明显强化，见图4-2。
图4-2 头颅MR见左侧顶枕叶大片异常信号，DWI高信号，增强后呈多发环状强化，邻近脑膜亦见明显强化
患者既往4年有视神经脊髓炎病史，3次予甲泼尼龙1 000 mg冲击治疗后逐渐减量，本次起病前甲泼尼龙52 mg qd口服及他克莫司早1 mg、晚2 mg口服治疗。患者一年前曾有肺孢子菌肺炎病史，予复方磺胺甲
唑抗感染治疗。
患者基础疾病为视神经脊髓炎，长期予以激素及他克莫司治疗，免疫功能受损。本次发病为发热、意识混乱，脑脊液常规、生化均提示为化脓性脑膜炎可能大，头颅MR提示为脑脓肿。血培养、脑脊液培养、血及脑脊液二代测序均提示为单核细胞增多性李斯特菌，诊断明确。
既往研究证实，亚胺培南和美罗培南等碳青霉烯类药物对李斯特菌具有极好的体外活性，根据热病推荐，美罗培南2.0 g ivgtt q8h是治疗李斯特菌中枢感染的替代方案。然而，临床上也时有关于美罗培南临床治疗失败的报道。一项回顾性研究发现，与青霉素类药物治疗相比，使用美罗培南治疗侵袭性李斯特菌感染甚至可导致更高的死亡率。另外，关于激素的使用，建议若起始时考虑化脓性脑膜炎加用地塞米松者应在明确诊断李斯特菌感染时尽快减用激素，提示免疫抑制状态可能会造成疗效不佳。
对于该患者，我们首先把治疗方案调整为热病推荐的首选方案：氨苄西林+氨基糖苷类（庆大霉素）的方案。根据建议，氨苄西林需要用到2.0 g q4h的较大剂量。复旦大学附属华山医院可获得的类似药物为注射用氨苄西林/舒巴坦钠，氨苄西林和舒巴坦之比为2 ∶ 1，按照说明书给予最大剂量为3.0 g q6h，即给予氨苄西林2.0 g q6h。同时氨基糖苷类选用了常用的阿米卡星，剂量为0.6 g qd。
考虑到患者同时有视神经脊髓炎的基础疾病，请神经内科会诊后认为根据既往影像表现，经过激素治疗后改变迅速的特点，淋巴瘤不能排除，且既往疾病反复发作，激素减量后可能出现再发，建议激素缓慢减量并周期性予以丙种球蛋白30 g冲击治疗。
同时由于患者病灶范围大，疗效不佳，请神经外科会诊有无穿刺引流指征。会诊结果考虑脓肿壁形成不佳，穿刺风险较大，建议先内科抗感染治疗，随访头颅MR。
患者继续予以氨苄西林/舒巴坦3.0 q6h+阿米卡星0.6 qd治疗，体温逐渐平稳，神志转清，言语理解及表达仍有障碍。复查腰穿脑脊液常规及生化疾病恢复正常，头颅MR病灶明显缩小，按同一方案治疗半年后，改为口服阿莫西林/克拉维酸钾+复方磺胺甲
唑治疗。
单核细胞增多性李斯特菌（ Listeria monocytoogenes ）是一种兼性细胞内寄生菌，主要分布于土壤和腐烂中的植物。多数成人李斯特菌感染源于病菌经口摄入，随后穿透肠道黏膜，引起血流感染。
单核细胞增多性李斯特菌感染与免疫功能的完整性密切相关，常发生于新生儿、老年人、妊娠妇女及免疫功能受损者等特殊人群。大多数全身性、侵袭性李斯特菌感染患者至少存在1种易感因素，包括妊娠、糖皮质激素治疗、其他导致免疫功能受损的因素及年龄因素等。对于有基础肿瘤性疾病（尤其是淋巴瘤）的患者、器官移植受者及应用糖皮质激素者，李斯特菌是细菌性脑膜炎中最常见的原因。
糖皮质激素治疗是非妊娠患者最重要的易感因素，一项针对慢性淋巴细胞白血病患者的研究中，248例接受泼尼松和氟达拉滨治疗的患者中有7例（2.8%）出现了李斯特菌感染。相比之下，160例仅使用氟达拉滨治疗的患者和387例使用传统化疗药物的患者均无李斯特菌感染。除糖皮质激素治疗外，其他许多疾病和药物治疗都是李斯特菌感染的危险因素，其中大多数都至少存在一定程度的免疫抑制：包括血液系统恶性肿瘤、实体肿瘤、器官移植（尤其是肾移植）、获得性免疫缺陷综合征（acquired immunodeficiency syndrome, AIDS）、使用TNF-α拮抗剂治疗、糖尿病、终末期肾病（包括血液和腹膜透析）、铁负荷过量、结缔组织病、其他严重的慢性疾病、结肠镜检查、肝病和酒精中毒。
李斯特菌败血症成人患者通常表现为发热、寒战，亦可能播散至中枢，从而引起中枢神经系统感染，免疫功能受损者发生中枢神经系统感染的风险更大，一项回顾性研究纳入820例非妊娠成人中枢神经系统李斯特菌感染病例，主要易感因素为血液系统恶性肿瘤和肾移植。
中枢神经系统李斯特菌感染最常见的临床表现为脑膜脑炎，轻者出现发热和精神状态改变，重者出现昏迷。多数成人呈亚急性疾病，在上述这项对820例患者的回顾性研究中，42%的患者未出现脑膜刺激征，而存在局灶性神经系统征象，包括脑神经功能异常、共济失调、震颤、偏瘫、耳聋、癫痫等发作。脑脊液检查与真菌或结核性脑膜炎类似，脑脊液李斯特菌培养常为阳性，在脑脊液培养结果为阴性的情况下，很少出现血培养为阳性。中枢神经系统感染进展至脑脓肿较少。
根据临床表现，疑似患者通过脑脊液或血液培养阳性确诊李斯特菌感染，中枢神经系统感染需要脑脊液培养阳性。对于所有确诊或疑似李斯特菌性脑膜炎患者，均需要接受头颅MR增强检查。
首选抗生素为氨苄西林或青霉素G，热病推荐氨苄西林2 g q4h ivgtt，并加用庆大霉素协同治疗中枢神经系统感染。青霉素过敏患者应皮试，必要时进行脱敏，或采用复方磺胺甲
唑治疗。复方磺胺甲
唑的常规剂量为20 mg/kg/d（甲氧苄啶剂量）ivgtt，q6h～q12h给药，序贯可予以口服制剂。对于肾功能受损或正在接受其他肾毒性药物（如环孢素）的患者，慎用氨基糖苷类抗生素。可以选用氨苄西林联合复方磺胺甲
唑的方案。替代药物可以选择美罗培南2 g q8h或利奈唑胺600 mg q12h。利奈唑胺具有抗李斯特菌的活性，但临床经验限于病例报道。总治疗疗程不确定，中枢神经系统感染患者治疗应持续至脑脊液培养呈阴性且头颅MRI显著改善。有免疫功能受损的中枢神经系统感染患者建议疗程至少维持4～8周，脑脓肿患者所需治疗时间更久。
对于接受免疫抑制剂治疗的患者（如肾移植），推荐条件允许下尤其是治疗初期降低免疫抑制剂的剂量。
两例李斯特菌中枢神经系统感染各有侧重点，第一例着重于诊断，提示对于免疫受损患者，一旦出现中枢神经系统感染的表现，首先要同时留取血及脑脊液标本检测病原体。同时对于该类患者，李斯特菌感染是需要考虑的病原体，这与健康人群的中枢神经系统感染病原体谱有很大不同。第二例患者着重于治疗，根据指南及热病推荐及临床实际情况，我们认为氨苄西林/舒巴坦+阿米卡星是可选方案，但对于脑脓肿病人，治疗疗程非常长，甚至需要序贯长期口服治疗维持。
（虞胜镭 徐 斌 卢 清）
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