3 成功治愈的中枢神经系统多重耐药鲍曼不动杆菌感染

题记

多重耐药菌感染的治疗越来越成为临床上的难点和热点，而中枢神经系统的多重耐药菌感染使得治疗更是难上加难。本例患者在脑出血术后不幸感染了多重耐药鲍曼不动杆菌，脑脊液培养多次阳性，根据指南和共识的推荐，选择了静脉加鞘内/脑室内注射多黏菌素B的方法，后续根据联合药敏试验结果，成功地实现了降阶梯治疗，使得该患者最终得到了成功救治。

病史摘要

入院病史

患者男性，21岁，安徽省肥东县人，大学四年级学生， 2018年9月28日收住我科。

主诉

自发性脑出血术后20天，发热1周。

现病史

患者2018年9月8日16时看书时突发左上肢发抖，随后出现头晕伴左侧肢体麻木无力、意识不清，送至学校附近医院行头颅CT示：右侧颞顶脑内血肿，出血量30 ml。期间患者浅昏迷，伴抽搐一次，无大小便失禁。当时查体：双侧瞳孔等大等圆，对光反应迟钝，左侧肢体偏瘫，双侧巴氏征阴性。头颅CTA提示：颅内未见明显动脉瘤及动静脉畸形。外院急诊行“右侧颞顶脑内出血清除术+去骨瓣减压术”，术后入ICU后有持续低热38.2℃，术后1周（9月15日）腰穿提示中枢神经系统感染，予以腰大池持续引流，并予美罗培南+万古霉素抗感染治疗，体温逐渐降至正常，精神状态好转。但随后腰大池引流穿刺点见脑脊液漏，加强换药后无改善，考虑存在逆行感染的可能，予以拔除腰大池引流管。

患者9月21日体温上升至39℃，9月22日血常规示：白细胞29.1×10 ⁹ /L（↑），当日复查腰穿，脑脊液：有核细胞1 254×10 ⁶ /L（↑），多核细胞83%（↑），葡萄糖0.6 mmol/L（↓），氯107.9mmol/L（↓），蛋白质3 000 mg/L（↑）。患者持续高热39～40℃，意识欠清，遂于9月24日转至安徽某医院，9月25日复查腰穿，脑脊液：有核细胞36 373×10 ⁶ /L（↑），多核细胞93%（↑），葡萄糖＜1.1 mmol/L（↓），氯110.7 mmol/L（↓），蛋白质＞3 000 mg/L（↑），并送脑脊液培养，9月28日回报多重耐药鲍曼不动杆菌（图3-1）。由于患者病情进一步加重，于9月28日为进一步诊治自急诊收治我科住院。

既往史、个人史及家族史

患者祖母有高血压病，因脑出血去世，父母及姐姐健康。有利福平过敏史。

入院查体

体温38.8℃，心率76次/分，呼吸16次/分，血压126/88 mmHg。嗜睡，右侧顶枕部见“U”形手术瘢痕，骨窗压力不高。双瞳等大，直径3 mm，对光反射灵敏，颈部稍抵抗。心肺听诊无明显异常，腹软，无压痛、反跳痛。左侧上下肢体偏瘫，肌力Ⅰ级，肌张力不高，右侧肌力及肌张力正常。双侧病理征阴性。

实验室及辅助检查

患者入院后9月28日查血常规：白细胞18.91×10 ⁹ /L（↑），中性粒细胞91.7%（↑），血红蛋白117 g/L（↓），血小板435×10 ⁹ /L（↑）。降钙素原0.43 ng/ml（↑），C反应蛋白80.3 mg/L（↑），铁蛋白743.8 ng/ml（↑）。肝肾功能：谷丙转氨酶129 U/L（↑），谷草转氨酶47 U/L（↑），总胆红素11.7 μmol/L，肌酐39 μmol/L。血T-SPOT. TB 阴性：抗原A（ESAT-6）孔0，抗原B（CFP-10）孔0，阴性对照孔0，阳性对照孔正常。血隐球菌荚膜抗原乳胶凝集试验阴性，血培养阴性。

9月28日行腰大池引流，引流欠通畅，可抽出带有絮状物的脑脊液，查脑脊液：白细胞200～240/HP，多核细胞92%，蛋白质11 606 mg/L（↑），葡萄糖＜1.1 mmol/L（↓）（同步血糖8 mmol/L），氯97 mmol/L（↓）。脑脊液培养回报：多重耐药鲍曼不动杆菌（阿米卡星、庆大霉素、哌拉西林、头孢他啶、头孢吡肟、环丙沙星、复方磺胺甲 唑、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、亚胺培南、美罗培南均耐药，替加环素及多黏菌素药敏未做）。

入院后诊疗经过

患者9月28日入院后根据药敏结果，静脉给予多黏菌素B 75 mg q12h+头孢哌酮/舒巴坦3 g q8h+氨苄西林/舒巴坦3 g q6h抗感染，每日舒巴坦用量为7 g。同时请神外科会诊，行腰大池引流，通过腰大池引流管予以多黏菌素B 5 mg qd鞘内注射，患者体温逐渐降至正常，脑脊液培养转为阴性。但意识状态无明显改善，腰穿及腰大池引流脑脊液非常黏稠，腰大池引流欠通畅，无法确保鞘内注射的药物抵达脑室内，与神经外科及家属充分沟通后，于10月3日全麻下行Ommaya置入脑室外引流术，分别自腰大池引流鞘内注射和Ommaya脑室外引流脑室内注射多黏菌素B 2.5 mg qd。10月6日患者神志开始明显好转，可简单对答。

10月8日头颅增强MRI扫描（图3-2）示：颅内术后改变，左侧额叶及右侧额顶叶及右侧基底节区多发异常信号灶伴强化，双侧大脑半球软脑膜及脑室系统室管膜强化，结合病史符合中枢神经系统改变。10月9日胸腰椎增强MRI示：软脊膜异常强化，结合病史考虑感染。10月10日腰骶椎增强MRI示：椎管软脊膜异常强化，结合病史考虑感染。遂于10月9日拔除腰大池引流管，保留脑室外引流，改为多黏菌素B 2～5 mg qod脑室内注射。期间10月12日出现发热，Ommaya脑室外引流液变为淡黄色微浑，10月15日复查Ommaya及腰穿脑脊液细胞数及蛋白质较前有上升，脑脊液糖下降（表3-1），考虑可能合并有革兰阳性球菌感染可能，予加用利奈唑胺（10月15日至11月3日，共使用19日）后体温下降，维持正常。多黏菌素B脑室内注射维持至10月19日，鞘内/脑室内使用多黏菌素B共21天。静脉多黏菌素B联合舒巴坦制剂维持至10月26日，静脉使用多黏菌素B共28天（具体治疗经过详见图3-3）。患者神志逐步好转至清醒，对答切题，10月19日及10月25日两次复查Ommaya中的脑脊液常规生化均基本正常（表3-1）。但10月23日Ommaya外引流针头意外脱落后患者神志由清醒转为嗜睡，恢复脑室外引流后转清醒。

临床关键问题及处理

● 关键问题 至2018年10月26日，患者已予多黏菌素B治疗3周，Ommaya脑室外引流中的脑脊液常规生化恢复正常，培养多次转阴，持续脑室外引流已3周余，后续如何处理

患者停用多黏菌素B后继续予头孢哌酮/舒巴坦3 g q8h ivgtt抗感染，体温正常，神志清，但10月29日复查Ommaya中的脑脊液，细胞数及蛋白质再次升高。于是我们对患者入院初9月28日脑脊液培养所得的鲍曼不动杆菌菌株进行了联合药敏试验，结果提示（图3-4）：该株泛耐药鲍曼不动杆菌对替加环素和多黏菌素B是敏感的，头孢哌酮/舒巴坦与亚胺培南或美罗培南有协同作用，使用时舒巴坦需要加大剂量。这不仅弥补了入院时该菌株未行替加环素及多黏菌素药敏的遗憾（当时尚未开展），也为我们提供了另一个可行的抗感染治疗方案。

因此，从11月3日起，更改方案为美罗培南1 g q8h联合大剂量舒巴坦（头孢哌酮/舒巴坦3 g q8h +舒巴坦1.5 g q8h）静脉抗感染，每日舒巴坦用量为7.5 g。此后复查Ommaya中的脑脊液恢复至正常，培养均为阴性，每日脑室外引流量维持于100 ml左右。11月12日曾试图行腰穿检查，无脑脊液流出，考虑椎管内存在粘连。11月14日行头颅CT见脑积水明显，请神经外科会诊后建议行脑室-腹腔分流。11月16日行脑室-腹腔分流术，手术顺利，术后继续以上抗感染治疗方案至2019年1月17日，疗程共计16周。2019年1月22日复查头颅增强MRI示（图3-5）：颅内术后改变，软脑膜及室管膜强化，与前相比室管膜强化明显好转。

背景知识介绍

多重耐药菌（multidrug-resistant organism, MDRO）通常指对敏感的、常用的3类或者3类以上的抗菌药物同时呈现耐药的细菌，而多重耐药的鲍曼不动杆菌（MDRAB）是指对下列5类抗菌药物中至少3类耐药，包括抗假单胞菌头孢菌素、抗假单胞菌碳青霉烯类抗生素、含有β内酰胺酶抑制剂的复合制剂（包括哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦）、喹诺酮类和氨基糖苷类抗生素。泛耐药鲍曼不动杆菌（XDRAB）是指仅对1～2种潜在有抗不动杆菌活性的药物（主要指替加环素和/或多黏菌素）敏感的菌株。全耐药鲍曼不动杆菌（PDRAB）则是指对目前所能获得的潜在有抗不动杆菌活性的抗菌药物（包括替加环素和多黏菌素）均耐药的菌株。CHINET数据显示，我国XDRAB在2008-2014年间的检出率分别为15%～21%，同时发现鲍曼不动杆菌对亚胺培南的耐药率由2005年的31%上升至2014年的62%。鲍曼不动杆菌具有比较复杂的多种耐药机制，包括产生β内酰胺酶和氨基糖苷类修饰酶、药物作用靶位改变，以及通过通透性的下降和外排泵的过度表达使药物到达作用靶位的数量减少等机制。

XDRAB感染的危险因素包括全身麻醉、入住ICU、既往住院史以及前期多种抗菌药物使用的病史。XDRAB中枢神经系统的感染有两个主要来源：一是外伤或手术导致血脑屏障破坏及术后留置引流管，二是来源于呼吸道尤其是呼吸机的使用是重要的传播途径。XDRAB感染通常推荐采用2种或3种药物联合治疗，但临床资料多数为个例报道或小规模的病例对照研究。目前有报道用于XDRAB感染的联合治疗方案见表3-2。其中舒巴坦的用量国际上推荐可增加至6.0 g/d，甚至8.0 g/d，肾功能减退患者，需减少给药剂量。

*碳青霉烯类包括美罗培南、亚胺培南等，不包括厄他培南。

多黏菌素类药物包括多黏菌素B及多黏菌素E（也称黏菌素，colistin），对XDRAB具有良好的体外抗菌活性，常根据药敏与碳青霉烯类、替加环素、磷霉素、舒巴坦等联合使用。多黏菌素E是以无活性的前体药物（黏菌素甲磺酸盐，CMS）形式给药，而多黏菌素B是以有活性的形式给药。通过现有的对两者药物代谢动力学方面的研究发现，多黏菌素B在血浆中可以快速、可靠地到达并能维持所需的药物浓度，而多黏菌素E的血浆药物浓度则上升非常缓慢，并且在不同患者间的差异较大，故多黏菌素B具有更加优越的药代动力学特征。且多黏菌素B不通过肾脏代谢，出现急性肾功能损伤的风险较多黏菌素E大大降低，因此对于侵袭性的感染，指南推荐多黏菌素B的全身用药。而多黏菌素E通过CMS的形式给药后，主要通过肾脏排泄，并可在尿路中大量转化为有活性的多黏菌素E，使尿路中的药物浓度达到较高的水平，因此比多黏菌素B更加适合用于下尿路感染的治疗。指南推荐多黏菌素B的负荷剂量为2.0～2.5 mg/kg，维持剂量为1.25～1.5 mg/kg，每12小时一次静脉输注，输注时间大于1小时。在肾功能不全及接受肾脏替代治疗的患者中，多黏菌素B无须调整负荷剂量及维持剂量，但为减少急性肾损伤的发生，应避免联合使用具有肾毒性的其他药物。

鉴于多黏菌素的血脑屏障通透性较差，已有大量临床研究表明在鲍曼不动杆菌引起的中枢感染（脑膜炎/脑室炎）患者中，脑室内（intraventricular, IVT）或者鞘内（intrathecal, ITH）注射多黏菌素E或B取得了非常好的疗效和安全性，因此IDSA指南和2019年发布的关于多黏菌素使用的国际共识均推荐脑室内或鞘内注射多黏菌素E（每天125 000 IU CMS）或多黏菌素B（每天5 mg），同时联合静脉使用多黏菌素，用于治疗多重耐药或泛耐药的革兰阴性菌脑膜炎或脑室炎。脑室内注射后建议夹闭脑室外引流1小时。本例患者正是在治疗初期采用了鞘内/脑室内注射多黏菌素B（5 mg qd）联合静脉使用多黏菌素B（约1.25 mg/kg q12h）及大剂量舒巴坦制剂，后期根据联合药敏的结果，序贯以大剂量舒巴坦制剂联合碳青霉烯类药物抗感染治疗，取得了非常好的疗效。

点评

这例患者是非常典型的难治病例，在多黏菌素B未上市之前几乎无药可治。所以该患者可以说是不幸的，但他又是非常幸运的，通过最初的多黏菌素B强化治疗（外周+中枢给药）加后期的降阶梯方案，同时神经外科积极干预，最终奇迹般的康复出院。但他的家庭也为他支付了比较高额的费用，其中的艰辛只有亲历者才能体会，患者的顺利康复使得一切努力都有了价值。

（王 璇 黄 翀 郑建铭 于 洁 蔡加君
吴 惺 李 宁 邵凌云 张继明 张文宏）

参考文献