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第三节

胃表面被分泌黏液的柱状上皮覆盖。胃底和胃体还有分泌胃蛋白酶的主细胞和分泌胃酸的壁细胞。然而,因这些细胞位置较深而在脱落细胞学检查中很少发现。内镜下胃刷片检查是采集细胞学样本的首选方法。刷片中可见较多成片状的腺上皮细胞(图3-10)。

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图3-10 正常的胃黏膜上皮细胞
A. 柱状上皮细胞呈蜂窝状排列,细胞核深染,大小一致(400×,巴氏染色)
B. FNA标本,细胞团排列呈蜂窝状,多数为黏膜细胞,少数胞质呈透明状,为壁细胞(400×,巴氏染色)
(Dr. Liron Pantanowitz,University of Pittsburgh Medical Center惠赠)

一、良性疾病

(一)胃的感染

艾滋病患者的胃样本可能会含有真菌感染,如念珠菌。巨细胞病毒是最常见的感染病毒,可能与胃溃疡相关。其他的感染有放线菌和微丝蚴,胃结核也可以发生。细菌感染中最常见的是幽门螺杆菌,幽门螺杆菌是革兰阴性杆菌,患者通常无症状,但1%~10%的患者可能会出现消化性溃疡 19 。幽门螺杆菌感染可通过血清学抗体检测或内镜活检后经病理诊断,胃刷检涂片也可以看到这些细菌。Giemsa染色或巴氏染色一般可以识别,免疫组化染色可更清楚地显示(图3-11A,B)。幽门螺杆菌可能潜伏在未受感染的胃黏膜中,增加胃酸分泌而导致胃炎、胃溃疡,更重要的是可以增加胃癌与黏膜相关淋巴瘤(MALT淋巴瘤)的风险。

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图3-11 胃幽门螺杆菌
A. 胃黏膜腺上皮细胞,中间区域可见许多杆菌(600×,HE染色)
B. 抗幽门螺杆菌染色(600×)
(Dr. Liron Pantanowitz,University of Pittsburgh Medical Center惠赠)

(二)胃炎和胃溃疡临床特征

胃炎可分为急性和慢性,其病因包括药物的使用(特别是阿司匹林)、酗酒、吸烟、辐射或化疗、食物中毒、创伤或烧伤后感染等。急性胃炎通常临床诊断症状明显,很少用内镜检查。慢性胃炎包含轻度到重度的慢性炎症。萎缩性胃炎固有腺减少或由肠上皮化生细胞所取代,发展成胃腺癌的风险增加。

细胞形态学特征

慢性胃炎的涂片中通常显示拥挤密集的小的腺上皮,细胞核增大,核质比增加,染色质分布不均匀,这些细胞学变化常是修复和再生所引起的。在涂片背景中常存在急性和慢性炎症细胞、组织细胞和少量黏液。有时,慢性胃炎可见非典型腺细胞,要注意与高分化腺癌鉴别。存在个别或少量异常腺细胞一般是因反应和修复所致,而大量单个或松散的异常细胞团应怀疑腺癌的可能性。

二、胃腺癌

临床特征

胃癌与食管鳞癌一样,发病率有明显的区域性,因此,环境与遗传因素可能起重要作用。饮食因素也相当重要,尤其是食用高盐饮食和熏制肉类的人群。易感条件包括萎缩性胃炎伴肠化、胃切除病史。过去数十年腺癌的全球发病率迅速下降,主要与食用腌制食品的减少、使用冷藏冰箱保持水果和蔬菜的新鲜、个人卫生的改善、抗生素的使用减少了幽门螺杆菌的感染有关,还可能与推广普查等原因有关。胃癌的症状通常无特异性,主要与晚期肿瘤有关,症状包括体重下降、恶心、胸骨后烧灼感、厌食和重度贫血。多数情况下,早期癌症患者无明显的临床症状。

细胞学诊断胃癌的作用较小,一般需要组织学活检才能准确诊断。

(一)肠型胃癌

胃腺癌主要有两种组织学类型:肠型和弥漫型。肠型腺癌比较常见,主要发生于老年男性,通常与肠上皮化生相关,细胞学特点是恶性黏液细胞排列成行或呈栅栏样结构。肠型腺癌通常为高分化和中分化。肿瘤细胞的排列形式有管状、松散紊乱、多层次、乳头状和密集细胞团(图3-12A)。在低分化类型中有大量的单个细胞。单个细胞呈柱状,杂乱无章地排列;细胞核通常增大,椭圆形到细长,或多形性、不规则,核质比增加,核膜不规则,染色质不均匀,核仁明显;胞质通常有颗粒,可能有小空泡和黏液(图3-12B~E)。肠型腺癌的特征是胞质边缘有终板结构,涂片背景中常有坏死的组织碎片和炎细胞(图3-13A~C)。肠型腺癌要与黏膜再生性改变相鉴别。再生性改变可以见到排列有序、相互连接、自然紧凑的细胞团,而出现单个的异常细胞则提示恶性肿瘤。

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图3-12 肠型胃腺癌FNA穿刺样本
A. 癌细胞丰富,排列呈大小不一的细胞团,背景见炎性细胞和组织碎片(200×,巴氏染色)
B~D. 癌细胞核增大,椭圆形或圆形,染色质有空泡(400×,巴氏染色)
E. 细胞块(HE染色)

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图3-13 肠型胃腺癌,FNA穿刺样本
A. 小而松散的细胞团,细胞核大小不一,核仁明显(600×,巴氏染色)
B. 腺癌细胞团呈腺样排列,周围有许多单个散在的癌细胞(600×,巴氏染色)
C. 腺癌细胞呈明显的多形性,周围见许多炎性细胞(600×,巴氏染色)

细胞学主要特征

  • 细胞数量丰富,排列成行或呈栅栏状
  • 肿瘤细胞松散紊乱,形成多层次和乳头状
  • 细胞核通常增大,椭圆形,细长到多形性、不规则,核质比增加
  • 染色质分布不均匀,有明显核仁
  • 细胞质有小空泡和黏液
  • 涂片背景通常出现坏死的组织碎片和炎症

(二)弥漫型胃癌

弥漫型胃腺癌是从胃腺体上皮细胞恶变而来的病变,相对少见,一般不伴随肠化。其典型特征包括:肿瘤呈弥漫性生长,导致胃壁增厚,以致胃出口阻塞。细胞形态通常为经典印戒细胞或多形性、不规则的低分化恶性细胞。肿瘤细胞量通常很少,形成小团或单个细胞(图3-14A~C);乳头状和腺体结构非常罕见。肿瘤细胞往往呈圆形,小而圆滑的细胞核和细胞质或有巨大黏液空泡而形成印戒细胞,染色质细颗粒状并有明显核仁,细胞质充满黏液(图3-15A,B)。背景相对干净,可有淋巴细胞及浆细胞。由于印戒细胞癌细胞数量很少且不明显,可能会漏诊,或误诊为淋巴细胞。上皮细胞标记物免疫组化染色有助于鉴别(图3-16)。鉴别诊断包括良性黏液细胞、组织细胞、淋巴瘤以及转移性乳腺癌。

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图3-14 弥漫型胃腺癌,FNA穿刺样本
癌细胞松散排列,个别印戒细胞混杂其中(600×,巴氏染色)

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图3-15 弥漫型胃腺癌
印戒细胞单个存在,或呈小的细胞团(600×,Diff-Quik染色)

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图3-16 弥漫型胃腺癌
小的癌细胞团混杂在淋巴细胞中,很容易漏诊。FNA穿刺样本细胞块,MOC31(上皮细胞标记)染色阳性(400×)

细胞学主要特征

  • 细胞数量很少,单个或松散成簇分布
  • 肿瘤细胞核小而圆
  • 染色质细颗粒状,分布不均匀,有明显核仁
  • 细胞质有巨大黏液空泡,形成经典印戒细胞
  • 涂片背景可见淋巴细胞、浆细胞和炎细胞

三、淋巴瘤和黏膜相关淋巴瘤

临床特征

消化道是淋巴结外恶性淋巴瘤最常见的发病部位,约占结外恶性淋巴瘤的30%~50%,其中,胃的恶性淋巴瘤最为常见。胃淋巴瘤可发生于任何年龄,但以中老年患者最为常见。危险因素包括慢性炎症性肠病、免疫功能缺陷(如AIDS患者)和慢性胃炎伴幽门螺杆菌感染。胃黏膜相关淋巴瘤(MALT淋巴瘤)发病年龄通常为50~70岁,其特点是发病缓慢并与幽门螺杆菌相关。淋巴瘤总体预后优于腺癌。

细胞形态学特征

低度恶性MALT淋巴瘤通常显示大量形态不一的小淋巴细胞和浆细胞,以及散在分布的较大的单核样B细胞(图3-17A~D)。高度恶性的MALT淋巴瘤含有大量淋巴母细胞、怪异的多核淋巴细胞和浆母细胞。MALT淋巴瘤通常有单克隆性免疫球蛋白(Ig)重链或轻链的基因重排,并且通常CD20阳性,CD3、CD10和CD5阴性。PCR技术已广泛应用于确定单克隆Ig的检测,它优于免疫组化κ/λ检测,而流式细胞学分析也是诊断的重要方法。如果怀疑淋巴瘤,一定要多取样用于流式细胞学检测分析。

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图3-17 胃MALT淋巴瘤
A. FNA穿刺样本,低倍镜示细胞丰富,许多散在的小淋巴细胞(100×,巴氏染色)
B. FNA穿刺样本,散在的小淋巴细胞,伴个别浆细胞或大的淋巴细胞(400×,Diff-Quik染色)
(Dr. LironPantanowitz,university of Pittsburgh Medical Center惠赠)
C. FNA穿刺样本,散在的淋巴细胞,形态大小相似(400×,巴氏染色)
D. MALT淋巴瘤组织学,淋巴细胞围绕着正常的胃腺体(600×,HE染色)
(Dr. Liron Pantanowitz,University of Pittsburgh Medical Center惠赠)

四、神经内分泌肿瘤

胃的神经内分泌肿瘤比较少见,占所有胃肿瘤的1%,主要起源于肠嗜铬样(ECL)细胞,可分为三种类型。一型:与慢性自身免疫性胃炎相关;二型:与Zollinger Ellison综合征相关;三型:没有任何预知的相关病变,为散发性肿瘤。神经内分泌肿瘤的特点是肿瘤细胞排列较规则,形成巢状、岛状、梁索状或腺泡状结构。肿瘤细胞形态较一致,中等大小,胞质较丰富,呈淡嗜伊红色或透亮,有时可见淋巴浆细胞样细胞。核呈圆形、卵圆形,核分裂象罕见。染色质呈细颗粒状,核仁不明显。免疫组化染色显示神经内分泌标记阳性,如Syn、CgA、CD56和NSE。类似于肺小细胞癌的肿瘤在胃中极其罕见。

五、间叶性肿瘤

胃比胃肠道其他部位更容易见到间叶性肿瘤。最常见的是胃肠道间质瘤(GIST),神经鞘瘤和平滑肌肿瘤可以发生。胃神经鞘瘤在胃肠道中罕见,是良性肿瘤,约占所有胃肠道间叶性肿瘤的2%~8%,大多数是中年患者。平滑肌肿瘤(包括平滑肌瘤和平滑肌肉瘤)几乎都发生在食管远端和结直肠,很少见于胃。

临床特征

GIST多发生在50岁以上的患者,常有胃肠道出血、腹痛和腹部肿块等症状。肿瘤通常单发,约70%~90%是良性肿瘤,60%~70%发生在胃部,20%~25%在小肠和结直肠。GIST起源于胃肠道肌间神经丛的Cajal细胞,是 c-kit 基因突变引发的肿瘤。大约95%的GIST显示其编码蛋白CD117阳性。免疫组化显示CD117阳性(图3-18),actin和desmin为阴性(图3-18)。相反,平滑肌瘤和神经鞘瘤则为CD117阴性 20 , 21 。GIST的明确诊断很重要,酪氨酸激酶抑制剂格列卫(Gleevec)对该肿瘤的治疗效果明显。

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图3-18 胃部GIST
A. CD117/c-kit染色阳性(200×)
B. Actin染色阴性(200×)
C. Desmin染色阴性(200×)

GIST的超声引导的内镜细针穿刺术

虽然GIST的病变一般是在黏膜下层或肌层固有层,但是其中1/3的病变可能突向胃腔或腹腔。超声内镜可能会提供一些肿瘤的证据,但超声内镜自身的诊断准确性不足,最适合进行超声内镜细针穿刺检查(最佳采样方法) 22 - 25 。但此方法对评估肿瘤的恶性程度尚不可靠。恶性程度的评估指标包括患者的年龄、肿瘤位置、核分裂象的数量、肿瘤大小、坏死组织和细胞异型性程度。

一项回顾性的研究结果表明,胃EUS-FNA诊断GIST的敏感性达78.4%,现场细胞学对疾病的评估大大提高了诊断的准确率。在组织学上,GIST的细胞形态约有2/3病例呈现梭形,其鉴别诊断包括平滑肌肿瘤和神经鞘瘤等,其它1/3病例则呈上皮样形态(图3-19A,B),这类GIST可能被误诊为腺癌、肝癌、黑色素瘤或其他转移癌。所以用细胞蜡块做免疫组织化学染色帮助明确诊断非常有必要。目前,加州大学洛杉矶分校医疗中心建立了非常有效的方法,将胃EUS-FNA样本直接制备细胞块,应用免疫组织化学技术进行染色,避免了重复取样,提高了诊断的准确性(图3-20A)。

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图3-19 EUS-FNA胃GIST样本
肿瘤细胞形状似上皮细胞样(400×,HE染色)

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图3-20 胃GIST EUS-FNA细胞块(240×,HE染色)

细胞形态学特征

GIST的EUS-FNA涂片通常显示细胞排列成紧凑的三维细胞形态和散在的单个细胞,背景干净。细胞呈梭形,核细长、锥形或椭圆形,染色质分布均匀,呈细颗粒状;可见细致的细胞质。有的病例肿瘤细胞呈上皮样排列成行,或形成松散的小细胞簇,也可由致密的胶原或黏液间质分隔成小的细胞团。上皮样细胞核圆形,核膜光滑,染色质分布均匀、细颗粒状,核仁不明显;胞质呈颗粒状,有细小空泡(图3-21A,B)。涂片背景常见细胞外基质。梭形细胞和上皮样细胞可以同时存在。基质呈胶原性或黏液样,或两者并存(表3-3)。良性GIST的细胞异型性不明显,偶见核分裂象,这类肿瘤极少转移。而恶性GIST的细胞形态明显异型,并有不规则的大细胞核,常见核分裂象,转移较常见。在实际工作中,细胞学检测很难区分良性和恶性。

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图3-21 胃GIST FNA穿刺样本
A. 梭形肿瘤细胞,细胞核细长梭形,纤细的纤维胞质,染色质呈细颗粒状,分布均匀(400×,巴氏染色)
B. 细胞呈上皮细胞状,胞核椭圆形,有一定的异型性,大小不一致(400×,巴氏染色)

GIST的细胞学主要特征

  • 细胞排列成行,或松散的小而不规则的细胞团
  • 细胞核椭圆形、梭形或短锥形
  • 染色质细颗粒状,分布均匀,核仁不明显
  • 细胞质细致、纤维样
  • 涂片背景干净,胶原基质和黏液样基质可同时存在

免疫组化分析

大多数GIST病例都表达CD117/c-kit(图3-22A)、DOG1和CD34(图3-22B)。部分病例actin和S-100等可以呈弱阳性。

表3-3 GIST和平滑肌肿瘤细胞学特性比较

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图3-22 胃GIST免疫染色
A. CD117/c-kit染色阳性(400×)
B. CD34染色阳性(400×) 0P1U6ze/vXZlS46S6+41W/aTujzZbMJBegR4rUEB3uJJdn3Wnml1Sxue8AOXxWFQ

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