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食管脱落细胞检查是通过内镜直接刷取食管浅表细胞，样本中以表层和中层的鳞状上皮细胞为主，基底层细胞较为少见（图3-2）。如果用力刷取或有溃疡时，镜下可以见到较多的基底细胞。在食管和胃交界处采集的腺上皮细胞通常都排列有序，呈蜂窝状。在食管远端取样时如同时出现腺细胞和杯状细胞，患者可能患有Barrett食管。样本中有时也出现淋巴细胞、巨噬细胞、支气管纤毛上皮细胞或口腔内食物残渣等。
图3-2 正常食管刷取细胞涂片
主要为表层和中层鳞状上皮细胞（400×，巴氏染色）（Dr. LironPantanowitz，University of PittsburghMedical Center惠赠）
食管炎症常由多种因素引起，如感染、胃酸反流、辐射和化疗、创伤、食管裂孔疝、刺激物（酗酒）、吸烟、过热饮料等。食管炎症病变时细胞学涂片一般无明确特征，部分病例可以呈反应性变化（图3-3A），在少数情况下，鳞状细胞可以出现一定的异型性（图3-3B，C），此时易与非典型增生或癌相混淆。食管炎症也是获得性免疫缺陷综合征（AIDS）常见的早期表现，并且是诊断AIDS的标准之一。食管的念珠菌、疱疹病毒、巨细胞病毒（CMV）和人类乳头状瘤状病毒（HPV）感染，也常见于免疫缺陷、器官移植或癌症患者。
图3-3 炎性反应性改变
A～C. 鳞状上皮细胞呈修复性改变，可见细胞核增大，圆形到椭圆形，核仁突出（巴氏染色，400×）
食管炎最常发生于念珠菌感染，特别是免疫缺陷患者。常见诱因包括服用类固醇药物、糖尿病、抗生素治疗、食管狭窄和恶性肿瘤。细胞学涂片检查，上皮细胞常显示修复性改变（图3-3A～C）、急性炎症和坏死的上皮细胞碎片等。巴氏涂片检查通常见到念珠菌，在显微镜下可见芽胞和假菌丝（图3-4A，B）。念珠菌也可见于急性炎性渗出物或鳞状上皮层内。
图3-4 念珠菌性食管炎
A. 鳞状细胞呈现修复性变化，可见念珠菌假分隔菌丝（400×，巴氏染色）
B. 反应性鳞状细胞，可见念珠菌芽胞和假分隔菌丝（400×，巴氏染色）
疱疹性食管炎的易感因素有免疫抑制剂治疗、化疗和各种创伤，常常形成溃疡、水泡和局部出血，表现为吞咽困难及吞咽疼痛。内镜下，典型的疱疹性食管炎患者通常在食管远端出现多个浅层的小溃疡。细胞学涂片最典型的形态变化是核染色质边集和多核镶嵌，偶尔会出现Cowdry A型嗜酸性核内包涵体。涂片中可见修复性上皮细胞、坏死组织碎片、炎症和血性渗出物。
巨细胞病毒感染在免疫功能正常的人群中一般很少见，常见于免疫缺陷患者，特别是器官移植、艾滋病或癌。巨细胞病毒一般感染血管内皮细胞、成纤维细胞和腺上皮细胞，有时也会感染鳞状上皮细胞（图3-5），细胞表现出明显的细胞核增大和胞质增多，染色质呈边集化，核内可见大的椭圆形包涵体，有时会与修复性或恶性肿瘤的变化相混淆。应用原位杂交技术和PCR技术对确诊有重要价值。
图3-5 食管CMV感染
CMV感染食管鳞状上皮细胞，细胞核明显增大，见核内包涵体（600×，巴氏染色）（Dr. Liron Pantanowitz，University of Pittsburgh Medical Center惠赠）
人类乳头瘤状病毒（HPV）感染是引起食管鳞状细胞病变的主要因素，与女性生殖道病变相似，高危型HPV16和18是最常检测到的致癌类型。HPV感染的食管鳞状上皮细胞形态与女性生殖道的细胞病理形态相似。
辐射和化疗性食管炎常见于肺和纵隔肿瘤治疗后引起的并发症，其症状主要有吞咽困难和胸骨后烧灼感，细胞学改变包括明显的细胞核增大，但核质比相对正常，其它变化包括核空泡变、多核、细胞质和细胞核的边缘不规则。由于细胞异型性明显，可能会与癌相混淆，鉴别诊断的关键点是病史和核质比。
胃食管反流病（GERD）是最常见的食管炎，主要与食管括约肌松弛后无法阻止胃液反流有关，其他原因还有糖尿病引起的神经病变、食管裂孔疝、食管狭窄和创伤。反流性食管炎在刷取细胞学涂片时主要改变包括上皮细胞的非典型性和炎症。非典型性改变有上皮细胞聚集，细胞核增大但核质比正常，并可见明显核仁，核染色质细腻，偶尔可见核分裂象；炎症改变可见中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞等。
鉴别反流性食管炎、鳞状上皮细胞修复性再生和鳞状细胞癌变是诊断中常见的问题。上皮细胞异型性变化可能误诊为恶性肿瘤 ［ 8 ］ ，但是癌的诊断标准还包括粗块状染色质，核膜不规则，以及核质比增加。GERD与Barrett食管的发生有关，约10%的GERD患者可患Barrett食管（参后文进一步介绍Barrett食管）。
据流行病学调查食管癌是全球第8位最常见的癌症，而超过80%的食管癌发生在发展中国家，高危地域从伊朗北部到中亚共和国，之后延伸至中国北部，通常称为“食管癌带”。90%以上的病例是鳞状细胞癌。其高危因素包括吸烟、酗酒、营养缺乏、新鲜水果和蔬菜摄入不足、高温饮料、食用亚硝胺含量高的腌制食品、头颈部癌病史、环境和化学污染等 ［ 9 - 13 ］ 。此外，遗传因素也是重要的发病机制之一。最常见的基因突变为 p53 和 Rb 基因突变；常见的染色体异常包括3p、5q、9p、9q、13q、17p、17q和18q的缺失；常见的蛋白表达异常包括表皮生长因子受体（EGFR）及细胞周期调控蛋白等 ［ 14 , 15 ］ 。
在中国食管癌发病率排在恶性肿瘤的第4位，同样在肿瘤引起死亡率的排名也是第4位（Globe，2008）。在美国，食管癌的发生率很低，吸烟和过度饮酒是主要的高危因素，非洲裔美国男性比美国其他族裔群体有较高的风险 ［ 16 ］ 。一项1975年至2004年的研究显示，食管腺癌在白人男性和白人女性人群中，分别增加了460%和335% ［ 17 ］ 。相反，由于GERD和Barrett食管在亚洲（主要是中国和韩国）一般人口中的发病率低，所以食管腺癌的发生率也相对很低。
临床特征
鳞状细胞癌是最常见的类型，通常发生在食管中下段。吞咽困难和体重下降是最常见的临床表现。肿瘤进展迅速，预后不良。临床分期与分化程度是重要的预后指标。食管鳞癌的主要前期病变是上皮内瘤变和原位癌，此时患者常无症状。内镜下可见肿块，一般呈菜花状，并伴有不规则溃疡；也可见黏膜平坦的溃疡型肿瘤。肿物引起食管明显狭窄，有时活检钳不能通过无法取材。
HPV感染在食管鳞癌的发生中起重要作用。早期研究表明，40%的食管癌病例可以检测到HPV，在欧洲、法国和葡萄牙的鳞癌患者伴有较高的HPV感染率。在亚洲，主要来自中国（含香港）、日本、印度、韩国和巴基斯坦的患者中有13%～63%的患者伴有HPV感染。而美国和欧洲等其他地区的食管HPV感染率较低，食管鳞癌发病率也较低。
细胞形态学特征
鳞状细胞癌的组织学分级包括高分化、中分化和低分化。根据肿瘤细胞的角化情况可分为角化和非角化两型。角化型鳞癌的细胞学特点是肿瘤细胞多形性，细胞的大小形状不一，从椭圆形到怪异的不规则形状（图3-6A，B）。恶性细胞呈单个或簇状分布，细胞分界常不清晰，并可见到角化物与合胞体样细胞，核深染。
图3-6 角化型鳞状细胞癌
A. 癌细胞异型性明显，不规则，呈密集或松散排列（巴氏染色，100×）
B. 癌细胞大小形状不一，染色质深染，胞质角化（巴氏染色，400×）
非角化鳞癌的特点是肿瘤细胞相对比较小，大小比较均一。恶性细胞常单个或松散成簇分布。核异常改变包括核质比增加，染色质粗糙，分布不均，可见明显的大核仁。细胞质稀少，呈嗜碱性，细胞边界模糊不清（图3-7）。分化很差的鳞癌呈基底细胞样，核深染，类似神经内分泌小细胞癌的特点。良性修复性变化或放化疗引起的细胞学改变易与鳞癌相混淆 ［ 8 ］ 。有时，细胞学检查不能明确鳞癌的诊断，则应当建议组织学活检。鳞癌与反应性或感染性病变的鉴别诊断见表3-1。
图3-7 食管非角化型鳞状细胞癌
癌细胞团疏松排列，胞核增大不规则，胞质稀少，嗜碱性（Diff-Quik染色，400×）
（Dr. LironPantanowitz，University of PittsburghMedical Center惠赠）
表3-1 食管鳞状细胞异常的鉴别诊断
细胞学主要特征
临床特征
食管腺癌与长期的GERD有关，通常发生在食管-胃交界部位。据报道，Barrett食管患者罹患腺癌的风险增加了30～60倍，2%～5%发展成食管腺癌。与Barrett食管和腺癌相关的风险因素包括GERD、脂肪摄入增加、BMI指数增高引起的肥胖、幽门螺杆菌感染等，其他影响因素还有男性、中老年、酗酒、吸烟和基因突变等 ［ 18 ］ 。
大多数食管腺癌起源于胃肠黏膜和食管贲门交界的区域，最常见的临床表现是进行性吞咽困难。内镜可以观察到肿物，一般为溃疡或菜花样肿物，使管腔狭窄引起食管阻塞。食管腺癌癌前病变预后的个体差异较大。因此，建议Barrett食管和食管炎的患者要进行长期的密切随访。然而，Barrett食管的异型增生在内镜下很难识别，所以活检也可能会误诊。细胞学涂片检查可用于监测高危患者以确定癌前病变，一般可从较大区域直接取样涂片检查。
细胞学特征
（1）良性Barrett食管涂片通常包含丰富的腺上皮并有杯状细胞夹杂其中。大片的腺上皮细胞排列有序，细胞核均匀分布，细胞边界清晰，呈典型的蜂窝状外观。Barrett食管上皮细胞良性修复时呈现典型的小团细胞或融合成片的细胞群，细胞核排列趋于同一方向。化生细胞的细胞核形态一致，呈圆形或卵圆形，核膜细腻光滑，染色质细颗粒状。一般情况下，核仁不明显（图3-8A，B）。但部分伴反应性改变的病例，核仁常较明显。涂片背景较干净，可见到一些散在的炎细胞。
图3-8 Barrett食管细胞学涂片
A. 低倍镜示很多的柱状上皮细胞团（200×，巴氏染色）
B. 腺细胞团，细胞无异型性。此例为不完全肠上皮化生，无杯状细胞（400×，巴氏染色）
（Dr. Liron Pantanowitz，University of Pittsburgh Medical Center惠赠）
（2）Barrett食管上皮细胞非典型增生是腺癌的前兆。Barrett腺上皮细胞低级别病变时通常出现椭圆到细长的柱状细胞，染色质分布不均，细胞核增大，可能有明显的核仁，核质比增加。典型的高级别病变出现细胞与组织结构的异常，细胞排列不规则，拥挤密集，腺上皮细胞核增大、多型性、核膜不规则，核质比增加。也可存在异常的杯状细胞。有时候高级别病变与腺癌很难从细胞形态上加以区别，需要组织学活检明确诊断。
（3）分化好的食管腺癌形态常类似于肠型腺癌，细胞学可见许多拥挤的三维细胞团和松散的恶性细胞。细胞核异型程度从中度到重度不等，通常有核增大、核膜不规则、染色质粗细不均，可见一个或多个不规则的核仁（图3-9）。细胞质中可见空泡，黏液含量下降，细胞界线模糊不清和重叠。背景中可见到坏死组织、细胞碎片和炎细胞。而良性化生细胞和杯状细胞较少见。食管腺癌在诊断中要注意与上皮细胞损伤后的修复/再生、感染等相鉴别（表3-2）。
图3-9 食管腺癌
癌细胞团小而松散，胞核明显增大，染色质深染，核仁明显，胞质可见空泡，由Barrett食管发展而来的腺癌（400×，巴氏染色）
（Dr. Liron Pantanowitz，University of Pittsburgh Medical Center惠赠）
表3-2 食管腺上皮细胞异常与腺癌的鉴别诊断
细胞学主要特征
食管的神经内分泌肿瘤非常罕见，占所有恶性肿瘤的5%。吞咽障碍是最常见的临床表现。细胞涂片常见到排列密集的小圆形恶性肿瘤细胞，椭圆到细长的细胞核，深染的染色质和极高的核质比。诊断时要注意排除来自其他部位的转移性小细胞癌。其他罕见肿瘤包括肉瘤、绒毛膜癌和恶性淋巴瘤。肺癌、乳腺癌和黑色素瘤也常转移到食管形成转移瘤。