第十节
恶性肿瘤

一、乳头状癌

临床特征

甲状腺乳头状癌是最常见的甲状腺恶性肿瘤，占所有甲状腺癌的80%左右。这种肿瘤起源于甲状腺滤泡上皮细胞，并显示特征性的核改变。乳头状结构可能存在，但并不是诊断所必需的。发病高峰年龄在20～40岁，但所有年龄组均可发病，包括儿童。女性发病率为男性的3倍。风险因素包括童年时接受过颈部外辐射、电离辐射、遗传因素，以及结节性增生。乳头状癌常表现为甲状腺结节，一般在体检时偶然发现；极少数的患者首先表现为颈部淋巴结转移癌。乳头状癌最常经淋巴管播散到区域淋巴结，其次是肺转移。此种癌症一般预后良好，很少直接导致患者死亡 ^{［ 16 , 34 ］} 。

组织形态学特征 ^{［ 25 ］} （图2-45）

· 复合乳头状结构（含纤维血管轴心）；具有许多病理学亚型。

· 肿瘤上皮细胞具有特征性核增大，透亮核染色质，核沟，核内假包涵体和核重叠。

· 约一半病例可见砂粒体。

· 可见实性生长和鳞状上皮化生。

· 胶质稠厚深染（泡泡糖样），往往有丰富的基质和纤维。

· 可见淋巴管浸润。

· 与滤泡性肿瘤相比，乳头状癌常为多灶性。

细胞形态学特征

· 滤泡细胞排列呈乳头状结构和（或）单层合胞体状，亦可见漩涡状片层排列（图2-46）。

· 恶性滤泡细胞核特征包括：细胞核增大，椭圆形或不规则形（形似土豆），可见核镶嵌，纵向核沟，核内假包涵体（实为内陷的细胞质），染色质粉末状淡染和周边小核仁（单一或多个）（图2-47）。

· 可见砂粒体（图2-48）。

· 常见多核巨细胞。

· 胶质量可多可少，呈黏丝状或“泡泡糖”样（图2-49）。

· 可见Hürthle细胞或鳞状上皮化生。

甲状腺乳头状癌亚型及其鉴别诊断 ^{［ 16 ］}

（1）滤泡型（图2-50）

· 通常可见大量细胞，完全或几乎完全由小到中等大小的滤泡组成，呈合胞体或不规则排列，亦可见单个散在的小滤泡。

· 肿瘤滤泡内可见胶质，通常稠厚深染。

· 细胞核具有乳头状癌的核特征，但不似典型乳头状癌癌细胞明显。

· 乳头状结构，多核巨细胞，砂粒体和囊性变通常不太明显。

（2）大滤泡型（图2-51）

· 大滤泡成分超过50%，通常排列成单层。

· 具有乳头状癌细胞的核特征。

· 可见大量稀薄胶质或稠厚片状的胶质。

（3）囊性型（图2-52）

· 以囊性为主，含稀薄、水样液体，大量组织细胞和嗜含铁血黄素巨噬细胞。

· 瘤细胞胞质含大量囊泡，细胞通常排列成边界不规则的小细胞团，呈片状、乳头状或滤泡样。

· 有典型乳头状癌的细胞核特征。

（4）嗜酸细胞型（图2～53）

· 主要由嗜酸细胞组成，排列成乳头状、片状或为散在的单个细胞。

· 有典型乳头状癌的细胞核特征。

· 无或极少量淋巴细胞。

（5）高细胞型（图2-54）和柱状细胞型

· 肿瘤进展快速。

· 瘤细胞细长，明显的细胞边界，高度与宽度的比例至少为3：1，此类细胞至少要占所有肿瘤细胞的50%。

· 瘤细胞主要呈乳头状排列，亦可呈片状或管状结构。

· 高细胞型由单层肿瘤细胞构成乳头结构；如出现多层滤泡肿瘤细胞，则为柱状细胞型。

· 可见一定数量的淋巴细胞。

· 具备明显乳头状癌细胞核的特征。

（6）透明小梁型

· 罕见类型，小梁状生长，显著的小梁间透明样变。

· 肿瘤细胞放射状排列在淀粉样透明基质周围。

· 大量核内假包涵体和核沟。

· 可见砂粒体和核旁黄色小体。

细胞块的辅助检查

免疫组织化学染色：CK19、半乳糖凝集素-3（galectin-3）和HBME-1在甲状腺乳头状癌细胞中表达，但缺乏敏感性和特异性。

临床处理

建议进行甲状腺全部或近乎全部切除，主要指征为：恶性结节大于1.5cm；出现对侧结节；局部或远处转移；有头颈部放射治疗史或甲状腺癌家族史 ^{［ 35 ］} 。

二、甲状腺髓样癌

临床特征

髓样癌约占全部甲状腺癌的7%，为起源于甲状腺滤泡旁细胞的恶性肿瘤。通常发病于中老年人（平均50岁），但亦可见于任何年龄，包括婴儿期。肿瘤进展迅速，并通过血液和淋巴播散。常见的转移部位包括颈部淋巴结、肺、肝、骨和肾上腺。

髓样癌一般为散发性（占85%），少数为遗传性或家族性。遗传模式为常染色体显性遗传，并伴有10号染色体上的 RET 原癌基因点突变，包括多重内分泌腺肿瘤病（MEN）2A型（肾上腺嗜铬细胞瘤、甲状腺髓样癌和甲状旁腺功能亢进症）；MEN 2B型（肾上腺嗜铬细胞瘤、家族性甲状腺髓样癌、黏膜神经瘤病和马方综合征样体型） ^{［ 16 ］} 。

组织形态学特征 ^{［ 25 ］} （图2-55）

· 多种肿瘤构型，包括固体型、小叶型、小梁型、小岛型和片状。

· 肿瘤细胞呈圆形、多边形、梭形或混合型；多角形细胞有丰富的嗜双色透亮细胞质和浆细胞样细胞核；常见双核细胞；可见细胞质假包涵体；染色质粗颗粒状，核仁不明显，偶尔可见畸形核。

· 80%的病例可见基质淀粉样蛋白，亦可见由此诱导的异物巨细胞反应。

· 可能包含基质钙化或砂粒体。

细胞形态学特征（图2-56～图2-59）

· 细胞量中等至丰富，众多散在细胞与合胞状细胞群混杂共存。

· 细胞呈浆细胞形、多边形、圆形和（或）纺锤形；亦可见长的细胞突起。

· 肿瘤细胞通常只显示轻度至中度异型性。

· 偶尔可见奇异巨细胞（在巨细胞亚型中较为常见）。

· 细胞核圆形，多位于偏心位置，染色质呈细或粗颗粒状；偶见核内假包涵体。常见双核或多核；核仁一般不明显，但有时可突出。

· 常可见淀粉样蛋白，为质地致密的无定形物质，类似于稠厚的胶质。

细胞块辅助检查

· 癌细胞表达降钙素（图2-60）、TTF-1、癌胚抗原（CEA）、嗜铬粒蛋白和突触素。

· 刚果红染色可鉴定淀粉样物质（偏振光显微镜下呈苹果绿双折射光）。

· 甲状腺球蛋白（Tg）免疫染色呈阴性。

鉴别诊断

（1）Hürthle细胞瘤

· Hürthle细胞瘤细胞具有光滑、细腻的染色质和突出的大核仁。

· 肿瘤细胞胞质颗粒在Diff-Quik染色下呈蓝色，而不是红色。

（2）乳头状癌

· PTC有乳头状结构，致密（而不是颗粒状）细胞质，粉状（而不是粗颗粒）染色质。

· 甲状腺球蛋白（Tg）免疫组化染色呈阳性。

（3）未分化癌和转移性黑色素瘤

· 免疫组化染色如降钙素、甲状腺球蛋白和其他特征性抗原有助于正确诊断。

临床处理

手术治疗包括甲状腺全切除术和淋巴结清扫 ^{［ 36 , 37 ］} 。复发或转移性癌目前尚无有效治疗方法。对RET激酶通路的靶向治疗是有希望的，但仍然在研究阶段。

三、低分化癌

临床特征

低分化癌起源于甲状腺滤泡细胞。癌细胞呈现低分化特点，如有丝分裂、坏死，或小的脑回状核，难以将其归类于任一分化的甲状腺癌或未分化的甲状腺癌。目前主要分为2个亚型：小岛型和非小岛型。小岛型为经典类型，表现为岛状细胞群，周边由菲薄纤维血管组织包裹。有时低分化癌可以混有分化较好的成分，如典型的乳头状癌或滤泡癌特点。临床进展行为介于分化型甲状腺癌（乳头状癌、滤泡癌、Hürthle细胞癌）和未分化甲状腺癌之间 ^{［ 16 ］} ，5年存活率为50%。低分化癌占所有甲状腺癌的4%～7%。

组织形态学特征 ^{［ 25 ］} （图2-61）

· 肿瘤细胞形成岛状细胞群，圆形或椭圆形深染的核，胞质较少。

· 存在脑回状核，核分裂象≥3/10高倍视野或有肿瘤坏死。

· 浸润性生长，侵犯周围组织。

细胞形态学特征（图2-62～图2-64）

· 细胞量丰富，可见固体状、岛状和梁状构型。

· 单一滤泡细胞群，胞质少（有时呈浆细胞样）。

· 恶性细胞具有较高的核质比（N/C）和不同程度的细胞核非典型性。

· 小岛型具有特有的岛状细胞排列，外周由内皮包被；亦可见小滤泡、核沟及假包涵体。

· 常见细胞凋亡、核分裂象和坏死。

细胞块辅助检查

免疫组化染色：甲状腺球蛋白和TTF-1呈局灶阳性或弱阳性；角蛋白阳性；降钙素阴性。

鉴别诊断

（1）甲状腺髓样癌：降钙素和CEA免疫组化染色呈强阳性，神经内分泌标记如免疫染色嗜铬粒蛋白和突触素为阳性，但甲状腺球蛋白染色为阴性。

（2）未分化甲状腺癌：明显核多形性，高度非典型性，肉瘤样特征。

临床处理

由于其临床预后差，低分化癌通常应进行更彻底的治疗，包括手术、外辐射和 ¹³¹ I治疗 ^{［ 38 ］} 。

四、未分化（间变）癌

临床特征

未分化癌是一种恶性度很高的上皮起源的恶性肿瘤。肿瘤细胞呈高度多形性，可有上皮样细胞和（或）梭形细胞的特点。这是一种进展极快，预后最差的甲状腺恶性肿瘤。大多数患者生存期只有半年至一年，死亡原因通常因肿瘤累及颈部的重要结构 ^{［ 16 ］} 。大多数患者年龄在60岁以上。未分化癌发生率较低，仅占甲状腺恶性肿瘤的不到5%。

组织形态学特征 ^{［ 25 ］} （图2-65）：

· 主要有三种肿瘤细胞形态：鳞状细胞样细胞、梭形细胞和巨细胞，常见三型细胞共存于一个肿瘤内，可见核分裂象、坏死和浸润性生长。

· 常见散在的炎性细胞。

· 偶尔可见异源性组织，如肿瘤性骨和软骨（最常见于梭形细胞型）。

· 背景中可见高度分化的成分（最常见为乳头状癌），有助于判断其甲状腺起源。

细胞形态学特征（图2-66～图2-69）

· 细胞量中等或丰富，肿瘤细胞独立散在或呈大小不等的细胞群。

· 肿瘤细胞可为上皮样（圆形至多角形）或梭形，胞体小到巨大。可呈“浆细胞样”和“横纹肌细胞样”；有时可见醒目的非肿瘤性破骨细胞样巨细胞。

· 细胞核位于偏心位置或为多核；核增大，呈不规则或多形性，染色质粗糙伴有周边透亮区，突出的不规则核仁以及核内包涵体；常见形态怪异的核分裂象。

· 可见坏死，重度炎症反应（主要是为中性粒细胞）和（或）纤维结缔组织。肿瘤细胞胞质中可有中性粒细胞浸润。

细胞块辅助检查 ^{［ 39 , 40 ］}

· 广谱角蛋白（Pan-keratin）和波形蛋白（vimentin）免疫组化染色呈局灶性阳性。

· TTF-1和甲状腺球蛋白（Tg）免疫组化染色一般为阴性。

鉴别诊断

（1）肉瘤：甲状腺原发性肉瘤非常罕见；广谱角蛋白免疫组化染色阴性。

（2）低分化癌：核异型性程度相对较轻，肿瘤细胞呈单一形态，结构可为小梁状/巢状；无梭形细胞和破骨细胞样巨细胞。

（3）甲状腺髓样癌：多形性程度较低；通常含有淀粉样蛋白；无破骨细胞样巨细胞和坏死；免疫组化染色降钙素和嗜铬粒蛋白呈阳性。

（4）淋巴瘤：可见淋巴腺样小体；淋巴细胞标记物免疫染色阳性。

（5）转移癌（如黑色素瘤、肉瘤样肾细胞癌、鳞状细胞癌或肺大细胞癌）：结合原发肿瘤病史与临床特征；相应免疫组化染色可鉴别诊断。

临床处理

甲状腺手术完全切除结合术前放疗和（或）化疗（缩小肿瘤）是最佳的治疗策略。20%的患者由于气道阻塞需要行气管切开术 ^{［ 41 ］} 。

五、鳞状细胞癌

临床特征

甲状腺鳞状细胞癌是一种完全由鳞状分化细胞构成的恶性肿瘤，在所有甲状腺癌中只占1%或更少。常见于中老年人，预后差。

细胞形态学特征 ^{［ 16 ］} （图2-70）

· 细胞涂片几乎全部为多形性角化细胞。

· 大多数呈低分化。

· 可见坏死。

鉴别诊断

转移性鳞癌：形态学和免疫组化染色难以与甲状腺鳞癌区分，结合临床病史和影像学检查可以作出正确诊断。

临床处理

通常进行甲状腺完全切除术，并结合放疗和（或）化疗。

六、淋巴瘤

临床特征

霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤是淋巴样细胞（最常见为B细胞）恶性肿瘤，可原发或继发于甲状腺，其中继发（转移）性淋巴瘤更常见。原发性非霍奇金淋巴瘤约占所有甲状腺恶性肿瘤的5%，一般发生在较年长的妇女，几乎所有病例均与淋巴细胞性甲状腺炎（桥本病）有关 ^{［ 42 ］} 。甲状腺原发性非霍奇金淋巴瘤可分为三大类：淋巴结外边缘区淋巴瘤细胞瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和两者混合型淋巴瘤。

细胞形态学特征 ^{［ 16 ］}

· 细胞数量常极丰富，主要由独立的圆形和椭圆形细胞组成。

· 背景包含许多淋巴腺样小体。

· 边缘区淋巴瘤细胞的大小是成熟淋巴细胞的2倍左右；具有囊泡状细胞核和小核仁。

· 弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），大的淋巴细胞，异型性明显，含有中等或大量嗜碱性细胞质（图2-71）。

· 染色质粗糙，一个或多个明显核仁。

· 可有三种不同类型的淋巴瘤：大淋巴细胞型、小淋巴细胞型以及大小淋巴细胞混合型。

细胞块的免疫学检查

白细胞共同抗原（LCA）染色呈阳性；细胞角蛋白和甲状腺球蛋白染色可显示背景中的滤泡结构。

鉴别诊断

淋巴细胞性甲状腺炎（桥本甲状腺炎）：通常有嗜酸性粒细胞、滤泡上皮细胞和浆细胞，鉴别诊断主要靠免疫组化染色。

七、转移癌

经常转移至甲状腺的肿瘤有：肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、结肠癌和肾癌 ^{［ 43 - 47 ］} 。转移癌的特点一般具有以下三种模式之一：①多个分散的小结节（小于2mm），肿瘤细胞混杂在滤泡上皮细胞之间；②孤立的大结节，恶性细胞不与滤泡上皮细胞混合；③弥漫性浸润 ^{［ 16 ］} 。

转移性肾细胞癌

· 最常见的转移性肾癌为透明细胞癌，可为单发或多发结节。

· 细胞量中等至丰富，常为血性。

· 细胞常分散排列，或形成小集群，乳头状或片状。

· 细胞质丰富，淡染，呈细颗粒状、透明或空泡状（图2-72，图2-73）。

· 细胞核呈圆形至椭圆形，常见较明显核仁。

· 免疫组化染色利用特征性甲状腺标记〔例如，甲状腺球蛋白、甲状腺转录因子1（TTF-1）和降钙素〕，结合肾细胞癌标记（如RCC抗原、CD10）可进行鉴别诊断。

转移性恶性黑色素瘤（图2-74，图2-75）

· 细胞数量中等至丰富，大多数细胞散在分布，不互相附着。

· 细胞具有不同大小和形状，包括浆细胞样、梭形和退变改变。

· 细胞核大，常位于偏心位置；可见核内假包涵体。

· 黑色素并不常见到，一般在肿瘤细胞中呈细颗粒状；在组织细胞中呈粗颗粒状。

· 免疫组化染色S-100、Melan-A和HMB45阳性。

转移性乳腺癌

· 细胞量中等至丰富，相对单一，主要为椭圆形或多角形细胞。

· 细胞可独立存在或形成小簇，通常可见胞质。

· 浸润性导管癌细胞比滤泡性肿瘤细胞大，但比Hürthle细胞瘤细胞小。

· 肿瘤细胞雌激素受体和孕激素受体免疫组化染色常为阳性，TTF-1和甲状腺球蛋白免疫组化染色为阴性。

转移性肺癌

· 转移性小细胞癌可类似低分化甲状腺癌，但细胞核和细胞质更脆弱，染色质挤压变性现象比甲状腺肿瘤更明显。免疫组化染色，神经元特异性烯醇化酶（NSE）、嗜铬粒蛋白和突触素二者均可为阳性，而甲状腺球蛋白染色只有低分化甲状腺癌为阳性。

转移性肺腺癌由中等或大细胞组成，可呈片状或细胞簇/细胞球。柱状细胞，核圆形、椭圆形，偏心细胞核，核仁明显。支气管腺癌细胞核的非典型性比甲状腺滤泡性肿瘤更明显。 zFSFZc1/joRwHC2IfQnjUUruckLvdj/a2B89XBeAxFoKVQysTWJ6DdUMPYB7hiG5