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光武帝之后，明帝即位。明帝同样忙于内政，无暇顾及异族事务。和光武帝时一样，通往西域的门户玉门关、阳关紧闭城门。此间，匈奴在西域各国肆意猖獗，不仅鄯善，其他西域各国也都归顺了匈奴，忍受着欺压。
汉长期对西域置之不顾，直到明帝晚年，因匈奴进犯河西，才开始重新审视西域。汉欲保河西，必须通西域；欲通西域，必须驱逐匈奴势力。
永平十六年（公元73），汉廷决心讨伐匈奴。窦固、耿秉两员大将出酒泉，北进大漠征讨匈奴，占领匈奴根据地伊吾庐。征战结束后，窦固立即派遣使者班超出使西域，与各国通交。班超率随从三十六人出玉门关，穿越沙漠，十六天后抵达鄯善国。
自王莽之乱后，鄯善国时隔六十余年迎来汉使。鄯善人从未见过这么多汉人，国王广盛情款待班超，留他数日。但此时匈奴部队已到达距鄯善三十里的地方，广害怕触怒匈奴，不得不改变对汉使一行的态度。鄯善人态度的急剧变化让班超得知匈奴临近，他向广打探到匈奴驻地，当天夜里奇袭匈奴营地，斩下匈奴使者首级。
鄯善王广慑于班超神勇，表示愿归顺于汉。之后班超又遍访西域诸国，在他的努力下，西域各国与汉中断了五十余年的往来得以恢复。鄯善、于阗、疏勒、车师前国、车师后国等西域各国饱受匈奴暴虐，欣然归顺于汉。随后，汉恢复西域都护，正式着手管理西域。
但此后第三年，即永平十八年，匈奴率两万大军企图夺回西域。汉与匈奴宿命般的漫长争斗就此展开，班超为之耗费了一生心血。
鄯善王广趁匈奴大军即将南下与汉军决一雌雄，率领两千士兵攻打故土楼兰。当时，班超率三万大军驻守疏勒，以此为据点统辖西域。得知这个消息，一个念头在血气方刚的鄯善王心中闪过，那就是从匈奴手中夺回长期被他们占据的楼兰。鄯善人对匈奴的仇恨比其他西域国家更加强烈。匈奴一来，他们就紧闭门户，藏身地窖，任凭敌人洗劫。鄯善每年都要遭受数次这样的洗劫，不仅要向匈奴进贡大量财物，还要吞声忍气。
对于现在的鄯善人来说，楼兰已经不再是他们祖先朝思暮想的“回归的故土”，而是有朝一日与匈奴决一死战的复仇之地。两千全副武装的鄯善士兵骑上马和骆驼，朝着他们从未靠近过的罗布泊湖畔进发。
队伍出发的头三天遭遇风暴，行军艰难，但没有一个人退缩。距楼兰还有三十里时，鄯善人放弃骆驼，全体骑马，当夜杀到楼兰城下。他们原想翻过城墙突袭匈奴驻地，不料在城外就展开了激战。原来匈奴部队觉察了鄯善人的夜袭，等他们靠近城墙，便一齐从城墙上放毒箭。一时间，城墙上下弓箭如雨，鄯善士兵纷纷中箭倒下，死伤惨重。匈奴部队见状从侧面围击过来。鄯善王广见大势已去，只好下令退兵。
鄯善士兵七零八落，在大漠中趁着夜色向鄯善方向逃亡，结果有的被匈奴追杀，有的在沙漠里迷路，最后逃回鄯善的不足三百人。正当大家以为国王广也已战死时，却见他拖着伤痕累累的身体回来了。
这次偷袭楼兰以惨败告终，鄯善人就此知道只能投靠于汉。明帝对胡人反复无常的态度感到棘手，班超因此留在西域，在与胡族的斗争中度过一生。在西域动荡的局势下，只有鄯善始终没有离开汉，或者说离不开汉。
永元十四年（公元102），在西域沙场戎马半生的班超告老还乡，回到洛阳。任尚接任西域都护，但却治理不力，使得西域各国又相继离汉而去，匈奴日益猖獗。安帝永初元年（公元107），汉终于以西域道远艰险、胡族变化无常、派兵费用庞大这三个理由放弃西域，召回屯田的官吏和士兵，再次关闭玉门关、阳关。北匈奴立即取而代之，成为西域统治者，楼兰再次沦为匈奴兵营。
安帝元初六年（公元119），北匈奴征服西域山南各国，联合起来屡屡进犯汉河西地区。当时的敦煌太守曹宗害怕匈奴大举入侵，上书建议笼络西域各国。于是，安帝派长史索班为将，率千余士兵到达伊吾庐，安抚西域各国。此时，最先归顺于汉的是受匈奴劫掠最甚的车师前国和鄯善。
对此，匈奴于第二年率车师后国士兵来袭，攻破车师前国，杀长史索班。鄯善王曾率兵支援索班，但被匈奴击败。
鄯善王向曹宗求救。曹宗上书请求朝廷出兵五千讨伐匈奴，但未被采纳。之后，朝廷召见了治理西域功劳显赫的班超之子班勇，征询其意见。班勇建议在敦煌恢复原有的三百营兵，并由西域长史率五百兵士驻扎楼兰，但这一建议也未能实现。
公元124年，班勇受安帝之命出任西域长史，率领五百士兵进驻西域。此时，也是鄯善第一个归顺于汉。
在班勇的努力下，汉的势力曾几次扩张到西域各国，但每次都持续不久。汉的势头一松懈，匈奴就会乘虚而入。鄯善国夹在匈奴和汉之间，经常遭受匈奴劫掠，只要汉军一入西域，总是最先归顺，但很快又会被汉抛弃。这似乎成了鄯善国注定的命运，始终无法摆脱。
汉武帝时，塔里木盆地周围曾有三十多个小国，它们夹在汉与匈奴之间，时而亲汉，时而亲匈奴，还彼此争斗。到三国结束的公元280年，这些小国逐渐合并成少数几个大国。
鄯善吞并且末、小宛、精绝等国，于阗兼并戎卢、扜弥、渠勒、皮山等国，此外，焉耆、龟兹、疏勒、车师后国也各自兼并邻近小国。和武帝时代相比，这六个国家的领土扩张了许多。
然而，领土虽然得以扩张，这些国家却又不得不像原先归顺匈奴一样，归顺于取代匈奴统治北方的鲜卑及其他异族，还必须不断向与鲜卑抗衡的中原统治者示好。
东晋明帝太宁二年（公元324），威震敦煌一带的前凉王张骏命部将杨宜翻越流沙，征讨鄯善、龟兹。两国降服张骏，鄯善王元孟向张骏进献美女。
东晋孝武帝太平七年（公元382），车师前王和鄯善王觐见前秦王苻坚。两位西域国王身着御赐的朝服，赴西堂拜见苻坚，被华丽的宫殿和庄严的礼仪折服，请求今后年年朝贡。苻坚以西域道远为由拒绝，之后确定三年一朝贡、九年一朝拜的制度。此后不久，两国受苻坚之命，为率兵七万五千的西域长史吕光做向导，攻打其他西域国家。
但不久，前秦战败于东晋，土崩瓦解。受其影响，西域地区一片混乱。
这时，鄯善国的一名年轻将领决心攻打长期被中原统治者占据的楼兰。楼兰是祖先的城邑，理应是鄯善国领土，他决定乘乱从已经亡国的前秦部将手中收回楼兰。
年轻将领受命带领五百亲兵前往敦煌，却中途改道奔向楼兰。除了指挥者，五百部下无一人知道楼兰和自己有何关系。
部队在大漠中日夜兼程，距楼兰城还剩半日行程的那晚按兵休整。第二日晨进兵楼兰前，年轻首领才告诉部下，他们的任务是从弱势守军手里夺回楼兰，并解释了楼兰和鄯善人的密切关系。鄯善士兵平日就尊敬这位将领的人品，钦佩他的英勇，因此无一人反抗。他们为自己能亲手收回祖先的城邑而振奋，坚信在这位杰出将领的带领下定能实现愿望。
那一日，队伍出发时风很大，接近古城墙时更是狂风大作。年轻将领一声令下，鄯善士兵在铺天盖地的沙尘中艰难前行，连人带马顶着狂风往前冲，最后终于在沙尘中隐隐看见巨大的灰色城墙和望楼。
年轻将领身先士卒，在城门下斩杀了三个哨兵，队伍就势冲进城中，厮杀开来。他们不知道有多少士兵守城，但敌人远比预料的多。进攻队伍兵分几路，每路都保持队伍绝不分散。双方在街巷、箭楼、堡垒中激战。
夜幕降临，激战的士兵发觉夜晚来临得太早。风停了。鄯善士兵倒下了三分之一，而守兵死伤则是鄯善兵的数倍。
拂晓时分，余战之后，大战告捷。残余守军趁夜色逃窜。天亮时，城里已不见一个敌兵。鄯善士兵在遍地尸体的城中巡逻，像入侵者攻占他们家园时一样，也在挨家挨户搜寻财物。
年轻将领和几名部下登上望楼，眼前六百年前祖先生息的土地一片荒凉。城外是一望无际的沙海，无数的小沙丘连绵起伏，如同海面泛起的点点白浪。风比前一日小了，但还是卷起白沙粒，从沙丘上飞向空中，宛如一块薄布由北向南飘去。
年轻将领心想，没有河流湖泊，祖先居然能在这里生息。当他看到远处东北方向有一片丛林时，心想，也许那边有个小池塘。
部下把城里的尸体扔到沙漠，其中一人回来报告说，丛林中发现一个细长如刀剑的湖，湖水源源流淌，像是会流入大湖。年轻将领召集士兵一起去看，他知道敌人不会有援军来袭，所以甚是悠闲。丛林中流淌着的细长湖泊清澈见底，浅浅的湖水一直向前流去，湖面越来越宽，可见成群的水鸟。
鄯善士兵回到城里，摆上搜寻到的酒樽庆祝胜利。太阳早早西斜，鄯善人从没见过如此美丽的落日，晚霞五彩斑斓。
一个士兵说看见这样的落日是不吉之兆，主张立即收兵。年轻将领也有不祥之感，但还是在城内住了一晚。
第二日清晨，鄯善士兵听见一种从未听到过的奇怪声音，夹在狂风声中传来，又显然不是风声。
年轻将领命一名士兵登上望楼时，飞来一支利箭，射在墙上，又掉在石板地上。是一支长长的箭。紧接着，无数支箭从远处不知何方向城内飞来，被大风吹着，横掉在地上。
登上望楼的士兵报告说，沙尘蔽日，天昏地暗，什么也看不见。将领亲自登上望楼，城外果然如此。
此时，天地间如同夜幕降临，狂风怒吼，风中传来另一种声音，那正是罗布泊湖的怒涛在咆哮。白天如果他们再往前走一点，大概就能看到罗布泊湖了。
将领走下望楼。箭落了一地，怪叫声越来越近。他把士兵聚集到一起，向城门冲去，因为如果敌人人多势众，在城内开战对自己不利。鄯善士兵蜂拥奔向城门，遭遇一支由城外攻入的装束奇特的队伍。敌兵手持大刀猛扑过来，鄯善士兵以长枪迎战，双方厮杀起来。
这时，沙粒瀑布般倾泻下来，从缝隙钻进衣服，让人睁不开眼，双方不得不暂时休战。
风声越来越响，沙雨越来越大，只见天日无光，双方连敌我都无法辨认。
年轻将领带领几名部下冲到城门外，外面的沙雨比城内更猛烈，让人寸步难行。鄯善士兵一个个从城门出来，贴在城墙底下，那里躲着无数进退两难的敌兵。此时，狂风怒吼，波涛咆哮，几百匹战马和骆驼嘶叫悲鸣。
风暴接连刮了三天三夜，人、马、骆驼都被埋进沙里，城墙也被沙土掩埋了一半。
战斗开始得离奇，结束得也奇怪。鄯善人和入侵者最后三天都在和沙土进行搏斗。
第四天下午，狂风稍稍减弱，年轻将领扔下被埋在沙里的几十名士兵，离开楼兰城。异国入侵者也同样被沙暴夺去几成兵力，撤离这座大漠小城。
鄯善人失去了马匹，只好徒步返回。离开楼兰的时候，沙漠中还耸立着几百柱树林般的龙卷风沙暴，傍晚后才渐渐减少。
之后几天，鄯善人又遭遇了一些沙漠怪异现象。他们时而听见家人热闹的说话声，时而听见无数马匹的嘶鸣声，眼前还好几次出现泉水流淌的小树林，却怎么也走不到，眼看又莫名其妙地消失。
一个月后，年轻将领带着出发时的三分之一士兵回到鄯善。他们不知道那些奇怪的入侵者来自何方，所以人们认为那都是沙漠之魔在作怪。年轻将领到死也没能知道，那些入侵者其实是称霸北方的柔然族军队。
两年后，这位年轻的鄯善将领又一次和部下来到楼兰。此时的楼兰城已完全被沙土掩埋，只露出一点望楼。他们又走进丛林去看那个细长的湖，却不见踪影，只有一条白色的沙土路像长带一般延伸着。罗布泊湖无影无踪，楼兰完全被大漠掩埋。
此后大约过了六十年，元嘉二十二年（公元445），鄯善与当时的中原统治者魏太武帝对抗，被其派遣的凉州兵打败，鄯善王投降。从此鄯善成为魏的郡县，不再是一个国家。至此，罗布泊湖、楼兰、鄯善都相继从历史上消失。