两个族群的对比

也就是说，在这个法国家族成员的身上，有一个共同的（也就是我们常说有“遗传性”的）基因突变，这个“功能获得性”突变使得他们体内PCSK9基因的功能特别强，同时他们又都患有高胆固醇血症。这是一个很重要的信息，它表明，不仅在小鼠中，而且在人体内，PCSK9的功能很有可能跟胆固醇的生物调控相关。

如果PCSK9功能的增强（相当于小鼠基因的敲入）真的会引起高胆固醇血症，那么我们反过来想：PCSK9功能的减弱或阻断是不是就有可能会降低胆固醇呢？于是这个领域的科研人员又开始在人群中寻找另一种上帝的转基因：PCSK9基因的功能丧失性突变（相当于小鼠基因的敲除）。

功夫不负有心人。此后不久，美国心脏协会的研究结果显示，在非裔美国人群中，有一些成员带有PCSK9基因的功能缺失性突变。这个共同的基因突变使得他们体内PCSK9基因的功能丧失了，相应的蛋白质得不到表达，这个族群成员的胆固醇水平都非常低，病史记录显示他们的心血管疾病发病率也很低。

这是逆向的相关性：相反的功能性突变带来了相反的表观特征。这两个“截然相反”的发现提供了直接的遗传学证据，表明PCSK9功能的获得和缺失与胆固醇的调节有很强的相关性。

一夜之间，PCSK9就成了一个很有吸引力的药物靶标，引起了制药界极大的兴趣，PCSK9抑制剂的研发轰轰烈烈地全方位展开了。在包括反义寡核苷酸基因沉默、小段RNA干扰、PCSK9合成抑制、单克隆抗体和小分子抑制剂PCSK9自催化等多种抑制方法的竞争中，PCSK9单克隆抗体药物一枝独秀，率先成功进入了市场。 QBuUzlfkm34PQzHhccU5bJXVjn4eMzm4V9hcxHfJ1oHN1CU6TCEuS753Z8hRz6He