近年来，趋化因子及其受体在疾病中的作用越来越受到关注，随着分子生物学、分子免疫学及其相关技术的发展，基于趋化因子和趋化因子受体的干预治疗措施也受到广泛关注。

一、趋化因子与感染性疾病

研究发现，某些病毒的开放阅读框与趋化因子受体具有较高的同源性，可模拟宿主蛋白间的相互作用，从而有助于病毒的感染、复制，逃避免疫系统的识别。如人巨细胞病毒（human cytomegalovirus，HCMV）开放读码框US28产物可与趋化性细胞因子β亚族中CCL3/MIP-1α、CCL4/MIP-1β、CCL1/MCP-1和CCL5/RANTES相结合；EBV开放读码框BCRF1是从宿主体内获得的 IL-10 基因，BCRF1产物又称为病毒IL-10（vIL-10），可模拟哺乳动物IL-10的抗炎症和抗增殖效应。

获得性免疫缺陷综合征（acquired immune deficiency syndrome，AIDS）和疟疾（malaria）都是具有高发病率和高死亡率的传染性疾病，严重威胁着全球数百万人的健康。人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）会借助趋化因子受体而感染宿主细胞，如CXCR4、CCR5是HIV感染的共受体。研究发现，HIV与CXCR4或CCR5的亲和力影响HIV的趋化性，其中CCR5主要在单核/巨噬细胞表达，而HIV的M嗜性株具有单核/巨噬细胞嗜性，只利用CCR5作为辅助受体，也被称之为R5株；CXCR4主要在T淋巴细胞表面表达，而HIV的T淋巴细胞嗜性株只利用CXCR4作辅助受体，称之为X4株。大多数HIV感染早期是以CCR5作为辅助受体，病毒以R5株为主，随着感染的加重，由R5株转化为双嗜性的R5/X4株，而这种双嗜性的HIV以CXCR4为主要辅助受体。因此CCR5和CXCR4抑制剂仅能阻止一种毒株的入侵。

CCR5基因多态性影响疾病易感性，接近20%的北欧人携带缺失 32bp的 CCR5 （ CCR5 △ 32 ）基因，导致开放阅读框发生移码突变和翻译的提前终止，最终引起蛋白质的错误折叠，使CCR5不易在细胞表面被检测到。研究发现，有部分人群带有纯合子突变基因，即使其感染HIV但其血清仍为阴性。进一步研究，发现体外培养这些突变个体的淋巴细胞强烈抵抗对M或R5亚型的HIV-1株的感染。其他趋化因子或趋化因子受体如CX3CR1、CCL5、CCL11、CCL3多态性也与易感性相关，但都没有CCR5△32保护作用强。基于此，目前已研发出多个以CCR5为治疗靶点的拮抗剂或单抗。最近的研究表明，除 CCR5和CXCR4外，CCR7的配体CCL19和CCL21的表达可导致受感染的静息CD4 ⁺ T细胞显著增多。

间日疟原虫是热带地区疟疾感染的重要原因，经统计平均每年感染750万人。非经典型趋化因子ACKR1是疟疾感染的必要受体，通过受体的N端胞外区感染红细胞。ACKR1表达于多种细胞类型，包括红细胞、内皮细胞和某些上皮细胞。ACKR1的配体包括炎症性CC趋化因子、CXC趋化因子（CXCL1、CXCL8、CCL2、CCL5），红细胞表面缺乏ACKR1受体可抵抗间日疟原虫的感染，该受体阴性的个体携带单基因突变（-46T＞C），可通过破坏GATA1启动子连接位点导致其无效表达。ACKR1也可通过影响血小板脱颗粒促进趋化因子介导的寄生虫清除，含α颗粒的血小板内表达趋化因子CXCL4，同样也涉及这一过程。此外，近期研究发现也存在ACKR1非依赖性侵袭途径恶性疟原虫。

二、趋化因子与自身免疫病

趋化因子参与多种自身免疫病的发生，如系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）、类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）、多发性硬化症（multiple sclerosis，MS）、银屑病（psoriasis）等，但机制各异。近年来发现趋化因子及其受体的多态性与SLE疾病易感性和严重性相关。如CCL5/RANTES-28位的C/G或G/C基因型较C/C基因型明显增加儿童SLE的发病率等。

多发性硬化症涉及自身免疫T细胞和巨噬细胞从血液向中枢神经系统趋化，研究表明趋化因子和趋化因子受体参与其中。在MS患者和EAE小鼠模型病灶和血清中可发现高水平的Th1细胞，Th1细胞主要表达CCR5、CXCR3和CXCR6，而Th2细胞主要表达CCR3、CCR4、CCR8。MS患者脑脊髓炎中可见Th1细胞CCR5、CXCR3的表达水平增高，而CXCR3的配体CXCL10在MS患者脑组织病变区的星形胶质细胞中有表达。同时还可检测到CXCL10、CCL3和CCL5的表达，这些趋化因子的表达反映了脑组织内Th1细胞的渗透。Th17细胞也参与MS发展过程，Th17细胞可以表达趋化因子受体CCR2、CCR5、CCR6、CXCR3，促进效应T细胞迁移至中枢神经系统，随后产生炎性物质和细胞因子，破坏髓鞘和轴突，因此趋化因子有可能成为治疗MS的有效靶点。

三、趋化因子与肿瘤

多数肿瘤细胞表达广泛的趋化因子及趋化因子受体，并受趋化因子及其受体网络的调控。在肿瘤的发生、发展过程中，趋化因子受体及其配体表现出两方面的作用，可能既增强宿主抗肿瘤侵入的固有或特异性免疫，也可能通过促进肿瘤细胞增殖和肿瘤组织血管生成而促进肿瘤的生长和转移。故以趋化因子及其受体分子为靶点，通过激活或拮抗趋化因子受体的信号转导来控制趋化因子的功能，有望用于控制和治疗相关肿瘤。

1.趋化因子促进肿瘤细胞增殖及血管生成肿瘤细胞分泌的趋化因子并表达相应受体可通过自分泌和旁分泌的作用方式促进肿瘤细胞生长。如CXCL8在多种肿瘤，如恶性黑色素瘤、肝癌和结肠癌中以自分泌方式发挥作用。能促进新血管生成的趋化因子包括来自CC亚家族的CCL2、CCL11和CCL16，以及ELR-CXC趋化因子（CXCL-3、CXCL5～8），可募集血管内皮细胞，促进血管生成，介导肿瘤生长和转移。

2.抑制抗肿瘤应答、介导肿瘤免疫逃逸　肿瘤细胞可抑制外周组织中成熟树突状细胞表达CCR7，从而抑制抗肿瘤免疫应答。趋化因子可募集Treg、MDSC及M2型巨噬细胞等，促进免疫耐受微环境的形成，有利于肿瘤的免疫逃逸。缺氧条件会促进肿瘤细胞分泌CCL28，通过与CCR10结合募集Treg。

3.促进肿瘤转移　肿瘤在侵袭转移过程中需要解除细胞-细胞间与细胞-组织间连接，研究表明CXCR4参与上皮间质转化，CXCL8可提高基质金属蛋白酶活性，促进肿瘤细胞通过细胞基底膜从而增强肿瘤转移性。特定的趋化因子及其受体组合可以使肿瘤细胞在体内选择性地转移到特定器官，这些组合包括定位于肝、肺及骨髓的CXCL12/CXCR4，定位于脾脏与淋巴结的CCL19/CCR7、CCL21/CCR7和CXCL13/CXCR5，定位于外周血的 CCL27/CCR10，以及定位于小肠的CCL25/CCR9，肿瘤细胞趋化因子受体的特异性表达是肿瘤细胞向远端器官转移的重要事件。G蛋白偶联受体鞘氨醇-1-磷酸受体1（sphingosine-1-phosphate receptor 1，S1PR1）能调节淋巴细胞离开淋巴结。在卵巢癌患者中也发现有S1PR1的表达而影响其转移。

CXCL12-CXCR4生物轴体现在趋化因子CXCL12与其受体CXCR4具有高度亲和力和绝对特异性，其对肿瘤的影响是多方面的。CXCL12可激活不同的信号通路包括MAPK、PI3K/AKT、Wnt和NF-κB促进肿瘤的增殖、迁移和侵袭，与CXCR4结合后通过G蛋白激活信号通路，通过G蛋白信号调节因子（regulator of G protein signaling，RGS16）实施负向调控。而且肿瘤中CXCL12表达受多种 microRNA调控，如 miR-1、miR-126、miR-140、miR-141、miR-146-5p，而CXCR4受miR-1、miR-9、miR-126、miR-146a、miR-150、miR-199-5p、miR-494-3p、miR-133b、miR-139调控。

基于趋化因子与多种疾病存在的密切关系，趋化因子/趋化因子受体的干预策略（包括单克隆抗体、重组趋化因子及其衍生物、小分子抑制剂等）受到了广泛关注。 RBrrX94XbD580mMJh8z1s+FYpT/qwY7qcsG/Yk5alAR0UzzlnMESUP1WdNmCqsvv