巨噬细胞是参与维持机体稳态和免疫防御的一群重要效应细胞，可通过吞噬作用杀灭和清除病原体，在固有免疫应答过程中发挥重要作用，同时可作为抗原呈递细胞启动适应性免疫应答，进一步发挥免疫防御功能。除发挥免疫应答和免疫调节作用外，巨噬细胞在组织损伤修复、肿瘤等发生发展过程中也扮演重要角色。

一、不同细胞因子激活巨噬细胞的类型

异质性和可塑性是巨噬细胞的主要特征。巨噬细胞的激活受多种因素的影响，如病原体的入侵、体内坏死细胞的碎片和细胞因子的作用等，而且不同组织微环境下可诱导其分化为不同功能的亚群。因而研究者提出了巨噬细胞极化的概念，仿照辅助性T细胞的分类方法，将其分为M1和M2两种类型。两者在受体表达、细胞因子及趋化因子的产生、效应功能上具有明显差异（图5-5）。

（一）M 1型巨噬细胞

具有明显的促炎性。系经典激活的巨噬细胞在LPS、IFN-γ、GM-CSF和TNF等刺激下分化而成，具有强吞噬和细胞毒作用，表现为自身抗原呈递能力上调，补体介导的吞噬作用提高，可分泌大量炎症性细胞因子，如IL-1β、TNF、IL-6、IL-12、IL-23、CXCL-9及CXCL-10等，产生活性氧中间物（reactive oxygen intermediate，ROI）和一氧化氮（NO），具有很强的促炎和杀伤感染微生物的作用。此外，M1型巨噬细胞也可作为效应细胞参与Th1细胞介导的细胞免疫应答，从而杀伤病原体和肿瘤细胞。

（二）M 2型巨噬细胞

具有明显的抗炎性，高表达抗炎性细胞因子IL-10。典型的标志物包括甘露糖受体（mannose receptor，MR）、清道夫受体（scavenger receptor，SR）、精氨酸酶-1（arginase-1，Arg-1）、FIZZ1（found in inflammatory zone 1）、CCL18、CCL22等，也称旁路激活的巨噬细胞。其主要参与免疫调节、抑制炎症、组织修复及血管生成等过程，并与感染性疾病慢性进展相关。M2可分为多种亚型。其中由IL-4或IL-13诱导的M2a，主要介导Th2型免疫应答、超敏反应。由免疫复合物及部分TLR配体诱导的M2b，主要参与Th2的活化并执行免疫调节功能。由IL-10、糖皮质激素或甾体类激素诱导的M2c，主要发挥抑制免疫应答作用。

极化的巨噬细胞代表了单核细胞活化后一系列功能状态的两个极端，实际上巨噬细胞可处于M1和M2极化的任一中间状态。

二、不同细胞因子激活巨噬细胞的信号通路

不同细胞因子激活巨噬细胞的信号通路可分为M1型和M2型。不同亚型的巨噬细胞在表面受体表达、细胞因子和趋化因子产生，效应功能发挥、胞内信号转导等方面存在显著差异。

（一）M1型极化的信号通路

IFN-γ通过IFNR激活巨噬细胞信号转导及STAT1转录因子，促进IL-2、NOS和MHC类基因表达上调，此为激活M1型的必要条件。当有病原体感染机体时，病原体相关模式分子（pathogenassociated molecular pattern，PAMP）借助TLR4或IL-1信号激活IKK复合物，通过STAT1和NF-κB两条关键炎症信号通路刺激巨噬细胞M1的活化。

（二）M2型极化的信号通路

1.IL-4、IL-13介导的信号通路

IL-4主要由Th2亚群等产生，可促进T、B、肥大细胞及造血细胞增殖，诱导Th0细胞向Th2细胞分化，调节巨噬细胞抗原呈递及肿瘤杀伤作用。IL-13可由Th2细胞、嗜碱性粒细胞产生，对单核/巨噬细胞、B细胞等多种免疫细胞发挥调节作用。IL-4、IL-13具有IL-4受体α亚基（IL-4R）共受体，所以两者作用于巨噬细胞产生的效应相似。除IL-4R外，细胞膜上的IL-4R、IL-13R有各自不同的亚基。M2的激活首先由IL-4通过与 IL-4Rα/IL-12Rγ受体（Ⅰ型受体）结合，或者IL-4和IL-13分别与各自的IL-4Rα和IL-13Rα受体（Ⅱ型受体）结合，受体二聚化后分别激活JAK-STAT6信号通路、胰岛素受体（insulin receptor substrate，IRS2）磷酸肌醇3激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）信号通路。

2.IL-10介导的信号通路

IL-10是由Th0、Th2、胸腺细胞、角质化细胞和巨噬细胞等多种细胞分泌的一种重要的抑炎性细胞因子。除了调节淋巴细胞、髓样细胞分化，其主要生物学活性是免疫抑制功能，它能抑制经典激活的巨噬细胞分泌TNF-α、IL-1及IL-12等促炎性细胞因子，亦可以抑制Th1细胞的增殖及IL-2、IL-3、IFN-γ、GM-CSF等细胞因子的合成，抑制细胞免疫反应。

总之，巨噬细胞的极化具有很大的可塑性，在不同的微环境下M1和M2型巨噬细胞可发生相互转化，M1和M2型巨噬细胞数量失衡会导致病理性疾病的发生。M1型巨噬细胞增多会导致慢性炎症性疾病，M2型巨噬细胞数量增多会促进严重的免疫抑制。

三、炎症反应中的巨噬细胞

在急性炎症反应中，血液中白细胞和血浆蛋白会被趋化或招募至感染和炎症部位，发挥效应功能，杀灭微生物及修复组织损伤。最先招募至炎症部位的是大量中性粒细胞，单核细胞随后进入炎症部位分化为巨噬细胞并迅速增殖，在一段时间内占主导地位。一些重要的血浆蛋白如补体成分和急性反应蛋白也会以主动或被动方式招募至炎症部位。巨噬细胞、肥大细胞和血管内皮细胞在受到损伤相关分子模式信号刺激后会释放大量细胞因子，导致白细胞的黏附性增强、血管扩张、通透性增强等炎症反应。中性粒细胞是急性炎症最早激活的效应细胞，而单核巨噬细胞却是调控炎症发生和使之消退的重要细胞。急性炎症反应中的巨噬细胞主要释放TNF-α，类似于M1，而后期主要分泌IL-10和TGF-β，类似于M2。

胞内细菌和病毒感染优势诱导M1型巨噬细胞，上调iNOS等合成，促进Th1免疫，发挥抗病毒和胞内菌保护免疫功能，也可能介导相关炎症病理反应；寄生虫感染优势诱导M2型巨噬细胞，上调精氨酸酶等合成，促进Th2免疫，发挥抗寄生虫保护免疫和组织修复功能，也可能介导Th2相关炎症病理反应。

四、细胞因子与肿瘤相关巨噬细胞的效应功能

有研究表明，肿瘤相关炎症促进肿瘤的发生发展。其中涉及肿瘤相关巨噬细胞（tumor associated macrophage，TAM），即浸润于肿瘤慢性炎症部位的巨噬细胞。TAM是肿瘤微环境的重要组成部分，肿瘤局部微环境使TAM倾向分化为M2型巨噬细胞，TAM表达低水平的MHC-Ⅱ类分子，抗原呈递功能下调，分泌高水平的抑炎性细胞因子IL-10和TGF-β，而炎症性细胞因子表达低下，从而抑制机体获得性免疫应答。研究发现，TAM的功能具有组织特异性，肿瘤组织中的TAM细胞毒作用占优势，抑制肿瘤生长，而肿瘤组织内和肿瘤坏死缺氧区域内的TAM可分泌大量促血管生成因子如TGF-β、VEGF、PDGF，释放基质金属蛋白酶及趋化因子，导致基底膜破坏和上皮间质转化，从而促进肿瘤血管生成和肿瘤转移。肿瘤组织内部低氧和坏死是促进肿瘤发展的主要因素之一，低氧促进肿瘤细胞释放大量趋化因子，招募更多的TAM浸润。产生最多的是CC类趋化因子，特别是对循环中的单核细胞趋化至肿瘤组织至关重要。其他趋化因子包括CCL5、CCL7、CCL8等也参与该过程，ELR型CXC趋化因子的产生还可促进血管生成。总之，TAM在抑制炎症反应和获得性免疫应答、促进肿瘤生长和转移、促进血管生成等过程中发挥着重要作用。

肿瘤个体内还存在另一类抑制性细胞——髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSC），其中含有CD11b ⁺ 的单核细胞和F4/80 ⁺ 巨噬细胞，并表达IL-4R，具有促进恶性肿瘤发生和转移的作用。 mBQuT9hv0aUFlu2T5s1FNdtcWp8fCbyO3e6eYyeczbIZocFhlujW4npTxhUU3dBw