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细胞因子发挥广泛多样的生物学功能是通过与靶细胞膜表面的细胞因子受体相结合后启动细胞内信号转导途径，最终启动靶细胞上某些基因的转录从而调节细胞的功能。细胞因子受体是跨膜蛋白，由胞膜外区、跨膜区及胞质区组成，具有一般膜受体的特性。细胞因子受体不同亚单位中有共用链现象，这为在受体水平上阐明众多细胞因子生物学活性的相似性和差异性提供了依据。绝大多数细胞因子受体存在着可溶性形式，进一步扩展了人们对细胞因子网络作用的认知。
细胞因子受体根据其氨基酸序列和胞外结构特点及胞内信号机制的相似性，可分为六个家族（图5-2）。
Ⅰ型细胞因子受体家族（classⅠcytokine receptor family）又称红细胞生成素（EPO）受体家族或造血因子受体家族（hematopoietin receptor family），其胞膜外区包含四个保守的半胱氨酸残基和一个WSXWS基序（W代表色氨酸，S代表丝氨酸，X代表任一个氨基酸）。IL-2～IL-7、IL-9、IL-11～IL-13、IL-15、IL-21、IL-23、IL-27、GM-CSF和G-CSF等受体属此类。
多数Ⅰ类细胞因子受体由2个或3个受体亚单位组成。其中一种亚单位是细胞因子结合亚单位，负责结合配体；另一种是信号转导亚单位，负责启动和传递信号。这些细胞因子中，某些细胞因子的作用十分相似，这在很大程度上是由细胞因子受体共用链决定的，目前已知，细胞因子共用链主要有β链/GM-CSF受体链、gp130链和IL-2Rγ链。IL-3、IL-5和GM-CSF都作用于造血系统，促进造血干细胞或定向干细胞的增殖，共用受体β链；IL-6、IL-11、OSM、LIF、CNTF都能作用于肝细胞、巨核细胞、浆细胞瘤，共用受体gp130分子；IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、IL-12均具有刺激T细胞和（或）B细胞增殖的作用，共用受体IL-2Rγ链，γ链缺失的个体会发生X-性连锁重症联合免疫缺陷病（x-linked severe combined immunodeficiency，X-SCID），由于受体介导的信号转导发生障碍，出现细胞免疫和体液免疫严重缺陷。
图5-2 各种细胞因子受体模式图
Ⅱ型细胞因子受体家族（classⅡ cytokine receptor family）是干扰素的受体，分子结构与Ⅰ型细胞因子受体家族类似，其胞膜外区有四个保守的半胱氨酸残基，但不含WSXWS序列。最初研究只发现IFN-α、β、γ为该家族受体的配体，后来又陆续发现IL-10、IL-20、IL-22、IL-24、IL-26成员配体。
Ⅲ型细胞因子受体家族（classⅢcytokine receptor family）属肿瘤坏死因子受体TNF家族，或称神经生长因子受体超家族，其胞外区富含半胱氨酸结构域，与细胞因子结合后三聚体化。TNFⅠ/Ⅱ受体、神经生长因子受体、CD40和Fas分子属此类受体。这类受体的配体也形成三聚体，部分配体为膜结合型，部分为可溶性，可与膜受体竞争性结合TNF-α。
趋化性细胞因子受体家族（chemokine receptor，CKR）的受体是G蛋白偶联受体，由七个疏水性的跨膜区组成，包括 CCR1～11、CXCR1～6、CX3CR1、XCR1～2。此类受体与相应的配体结合后，经偶联GTP结合蛋白引发钙内流信号，进而导致细胞沿趋化因子浓度梯度迁移。
这类受体胞外区结构与免疫球蛋白的V区或C区相似，即具有数个IgSF结构域，故又称免疫球蛋白超家族受体（Ig superfamily receptor，IgSFR）。IL-1胞内段与损伤模式分子Toll样受体（toll like receptor，TLR）具有高度的同源性，故称之为Toll/IL-1受体（Toll and interleukin 1 receptor，TIR）结构域，IL-1R与TLR结构的相似性使这两类受体激活的信号通路也具有相似性，IL-1、IL-18、IL-33、M-CSF及SCF等细胞因子受体属于此类受体。
IL-17家族是近几年新发现的细胞因子，包含IL-17A～F。IL-17受体家族包含五条链：IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD和IL-17RE，它们之间可以组成同源、异源二聚体或三聚体受体复合物，通过与不同的配体结合行使功能。IL-17受体家族所有成员都是一型单次跨膜蛋白，不组成类似于免疫球蛋白的区段，也没有Ⅰ型细胞因子受体特有的WSXWS片段，胞外区含一个纤维连接蛋白（fibronectin，FN）结构域，胞内含一个SEFIR结构域，通过蛋白相互作用介导下游信号的传递（图5-2）。
细胞因子与受体结合后可诱导受体形成二聚体或三聚体，通常受体胞外部分负责结合配体，胞内段介导受体酪氨酸激酶的活化及向细胞内传递信号，引起细胞内蛋白质激酶级联反应，进而诱导转录因子转位入核，并促进相关基因的表达。
这些受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但胞内段具有酪氨酸激酶JAK的结合位点。受体与配体结合后，通过与之相结合的JAK的活化，来磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的转递（图5-3A）。
Janus激酶（janus kinase，JAK）和许多酪氨酸激酶都是细胞膜受体，它们统称为受体酪氨酸激酶受体（receptor tyrosine kinase，RTK），而JAK却是一类非跨膜型的酪氨酸激酶。JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸化多个含SH2结构域的信号分子。JAK蛋白家族共包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3以及酪氨酸蛋白激酶2（tyrosine protein kinase 2，Tyk2）。
信号转导和活化转录因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）是JAK的主要底物，STAT在信号转导和转录激活上发挥了关键性的作用。目前已发现 STAT家族的六个成员，即 STAT1～STAT6。STAT蛋白在结构上可分为以下几个功能区段：N-端保守序列、DNA结合区、SH3结构域、SH2结构域及C-端的转录激活区。其中，序列上最保守和功能上最重要的区段是SH2结构域，它具有与酪氨酸激酶Src的SH2结构域完全相同的核心序列“GTFLLRFSS”。细胞因子对激活的STAT分子具有一定的选择性，例如IL-4激活STAT6，而IL-12却特异性激活STAT4。
当细胞因子受体结合配体后发生二聚化，使其结合具有酪氨酸激酶活性的JAK，并导致受体的酪氨酸残基磷酸化，产生可结合磷酸酪氨酸SH2结构域的蛋白相互作用的位点，接着带SH2结构域的STAT结合到磷酸化的受体上并发生磷酸化，磷酸化的STAT发生二聚化并移位至细胞核中，启动下游基因转录。
该途径是许多细胞因子的主要信号途径，在免疫发育、炎症反应和造血中发挥重要功能。机体内存在着严密的调控机制以避免细胞因子的过度活化对机体造成的损伤，因此该途径在多个水平上受到负调控，主要包括细胞因子信号转导抑制因子（suppressor of cytokine signaling，SOCS）、含SH2结构域的蛋白质酪氨酸磷酸酶（SH2-containing protein tyrosine phosphatase，SHP）和活化STAT蛋白抑制因子（protein inhibitor of activated STAT，PIAS）家族的三类负调控因子。
由SOCS和细胞因子诱导的含SH2结构域蛋白［CIS（cytokine-induced SH2 domain containing protein）］组成，该家族有8个成员，其结构中间都含 SH2结构域，C端含1个SOCS盒子基序。SOCS和CIS的SH2结构域负责结合靶分子，并抑制 JAK和 STAT的活性，而SOCS盒子具有E3泛素连接酶的功能，可介导靶分子的降解，从而抑制细胞因子的信号转导。
该家族包含 PIAS1、PIAS3、PIASx、PIASy，PIAS家族可抑制STAT依赖的转录活性，如PIAS1和PIAS3在胞内分别与活化的STAT1和STAT3高度特异性的结合，抑制其DNA结合活性和转录活性。
该家族包含SHP-1和SHP-2，其结构中N端含2个SH2结构域，C端为蛋白质酪氨酸磷酸酶（protein tyrosine phosphatase，PTP）结构域。SHP-1结合JAK催化其酪氨酸去磷酸化，降低激酶活性。该磷酸酶失活可引起造血异常，如SHP-1的SH2结构域可与酪氨酸磷酸化的EPO受体结合，结合位点Y429的点突变可导致其无法与EPO结合，引起JAK2的持续活化。
TNF受体超家族根据胞内段的分子结构可分为两类：①死亡受体（death receptor，DR）家族，如TNFRⅠ、Fas、APO-3（DR3）、TRAILR-1（DR4）等，其胞内段含有死亡结构域（death domain，DD），参与介导或调解细胞凋亡；②胞内段不含DD的TNF受体家族，包括 TNFRⅡ、NGFR、LTβ-R、CD40、GITR等。因此TNF受体结合配体后，局部环境刺激的不同可引发两种完全不同的结局（图5-3B）。
当TNFRⅡ结合配体后导致受体三聚化，招募适配蛋白肿瘤坏死因子受体相关死亡结构域（TNF receptor-associated death domain，TRADD），随后吸引带E3泛素连接酶活性的肿瘤坏死因子受体相关因子（TNF receptorassociated factor，TRAF）分子和受体相互作用蛋白（receptor-interacting protein，RIP1）激酶，泛素化的RIP1连接至转化生长因子β激活激酶-1（TGF-β activated kinase 1，TAK1）激活IKK复合物，引起IκB磷酸化和降解，释放NF-κB入核，激活NF-κB促生存信号，同时NF-κB激活转录因子细胞型FLICE样抑制蛋白（cellular FLICE like inhibitory protein，cFLIP），可以抑制caspase-8活性。此外，TAK1也可激活JNK-MAPK途径促进细胞生存。
TNFRⅠ、Fas结合配体后招募适配蛋白Fas相关的死亡结构域蛋白（Fasassociated death domain containing protein，FADD），FADD一端为结合Fas的DD结构域，另一端为死亡效应结构域（death effector domain，DED），可连接caspase-8前体蛋白并致其多聚化，通过对前体的剪切激活 caspase-8引起下游级联反应。caspase-8的效应蛋白包括caspase-3和caspase-7，可剪切并激活核酶发挥降解核DNA的作用，剪切成180bp～200bp的小片段，从而诱导细胞凋亡或程序性细胞死亡。
图5-3 细胞因子受体主要信号转导途径
A.Ⅰ型Ⅱ型细胞因子受体结合配体后激活Janus激酶-信号转导和活化转录因子STAT信号通路；B.Ⅲ型细胞因子受体结合配体后诱导存活或凋亡信号通路；C.IL-1受体结合配体后激活NF-κB信号通路；D.IL-17受体结合配体后可激活三种信号通路
IL-1R结合配体后导致受体二聚化后，连接TIR结构域的适配蛋白MyD88，并招募白细胞介素受体相关激酶（interleukin receptor-associated kinase，IRAK）和TRAF，激活NF-κB信号通路，也可通过活化丝裂原活化蛋白激酶激酶6（mitogen-activated protein kinase MAPK kinase 6，MKK6）而激活JNK-MAPK激酶途径。NF-κB作为一个重要的转录因子在细胞生存、炎症反应、淋巴细胞发育、肿瘤等中扮演重要角色。MAPK可磷酸化激活AP-1，参与应激反应并调节细胞凋亡和存活（图5-3C）。
IL-17受体结合配体后可激活NF-κB信号通路、MAPK/ERK途径和CCAAT/增强子结合蛋白等三种信号通路，参与不同的免疫应答（图5-3D）。
1.通过IL-17RA和IL-17RC招募适配蛋白NF-κB激活因子1（NF-κB activator 1，ACT1）至受体SEFIR结构域，ACT1可进一步招募TRAF3、TRAF6蛋白及TAK1，最终激活NF-κB信号通路介导炎症反应。
2.激活MAPK/ERK途径，ERK可磷酸化胞质锌指蛋白36（Zn finger protein，ZNF36），抑制其结合编码细胞因子mRNA的AU富集区，从而增强细胞因子mRNA的稳定性。
3.激活CCAAT/增强子结合蛋白（CCAAT/enhancer binding protein，C/EBP）家族转录因子C/EBPβ和C/EBPδ，促进炎症因子IL-6的表达（图5-3）。
细胞因子受体（cytokine receptor，CKR）除膜结合细胞因子受体（membrane-bound cytokine receptor，mCKR）外，血清等体液中还存在可溶性细胞因子受体（soluble cytokine receptor，sCKR）。sCKR氨基酸序列与mCKR同源，仅缺少跨膜区和胞质区。sCKR大部分为膜脱落受体，如IL-1、IL-2、TNF、G-CSF、GM-CSF和IFN-γ受体，小部分为分泌型，如IL-4、IL-5和IL-6受体。sCKR与相应配体结合的亲和力比mCKR低。
细胞因子复杂的生物学活性主要是通过其与相应的mCKR结合后所介导的，而sCKR却具有独特的生物学意义：①作为细胞因子转运蛋白，将细胞因子运至机体相关部位，造成局部细胞因子高浓度区以充分发挥细胞因子的生物学效应；②是膜受体正常代谢途径，有利于处于活化状态细胞恢复至正常水平；③竞争性地结合mCKR相应配体，抑制mCKR所介导的生物学作用。
检测可溶性细胞因子的水平有助于某些疾病的诊断及病程的发展和转归的监测。许多自身免疫病、感染性疾病和肿瘤中可见sIL-2R、sIL-6R及sTNFR等异常表达。大多数sCKR与细胞因子结合后阻断细胞因子与膜受体的结合，从而抑制细胞因子的生物学活性，应用sCKR为减轻或防止细胞因子造成的病理损害提供了新的治疗途径。