细胞因子多为小分子量(8~80kD)的蛋白,常被糖基化,其成熟分泌型分子所含氨基酸多在200个以内。多数细胞因子以单链形式存在,亦有少数以二聚体(如IL-5、IL-12、M-CSF、TGF-β等)或三聚体形式(如TNF)存在发挥生物学作用。
细胞因子与细胞因子受体的亲和力远高于抗原-抗体或抗原肽-MHC间的亲和力,故细胞因子具有高效能作用,在极低浓度(pmol/L)就能发挥显著的生物学效应。虽然细胞因子的种类繁多,生物学功能各异,但具有一些共同的特征。本节主要就其共同的生物学特征进行阐述。
细胞因子极少储存,即不以前体形式贮存在细胞内,静息状态的细胞经刺激后迅速启动细胞因子基因转录,合成和分泌细胞因子,以非特异性方式作用于靶细胞而发挥生物学作用,且无MHC限制性。当刺激消失后细胞因子转录亦很快停止,由于许多细胞因子mRNA的3’UTR区富含AU序列,可介导其迅速被降解,故细胞因子的合成具有短时自限性。
与激素不同的是,多数细胞因子是在近距离发挥作用,以自分泌(autocrine)或旁分泌(paracrine)方式在局部发挥效应,即作用于自身细胞或邻近细胞。此外,某些细胞因子可通过细胞内分泌(intracrine)的方式调节自身细胞的功能,即细胞因子可与自身细胞的受体结合,如抗原刺激T细胞分泌的IL-2再与T细胞膜表面的IL-2受体结合,从而诱导T细胞的增殖与分化;也可与自身细胞内的胞核受体结合,如肝细胞生长因子(hepatopoietin)可通过辅助激活因子c-Jun激活结构域结合蛋白(c-Jun activation domain binding protein 1,JAB1)在核内活化AP-1;白细胞介素-1α(IL-1α)可进入细胞核内调控基因的转录和RNA的剪切。
来源于淋巴细胞的细胞因子很少进入血流,但某些细菌产物可刺激非淋巴细胞如内皮细胞和成纤维细胞等分泌炎性细胞因子(IL-1、IL-6、TNF-α)并通过血流作用于远端靶细胞,表现为内分泌(endocrine)形式,介导全身性反应,且通常对机体不利(图5-1)。
细胞因子的产生具有多源性和多向性,具体表现为一种细胞可分泌多种细胞因子,而几种不同类型的细胞可产生一种或多种相同的细胞因子;同时这些细胞因子发挥作用,也具有多种相同或不同的生物学效应,表现为以下特征:
一种细胞因子可以作用于多种类型靶细胞,产生多种生物学效应,如γ干扰素(IFN-γ)不仅激活巨噬细胞,同时还能活化NK细胞。
由于不同细胞因子共享部分受体及转录因子,因此不同的细胞因子作用于同一种靶细胞后可产生相同或相似的生物学效应,如IL-4、IL-5和IL-6均可刺激B细胞增殖和分化。
图5-1 细胞因子作用方式
一种细胞因子可抑制其他细胞因子的功能,如IL-4抑制IFN-γ诱导Th0细胞向Th1细胞分化,而IFN-γ抑制IL-4诱导Th0细胞向Th2细胞分化。
一种细胞因子可增强另一种细胞因子的功能,如TNF-α可增强巨噬细胞对IFN-γ的敏感性,而低浓度单独使用这两种细胞因子均无法激活巨噬细胞,联合使用则激活效果显著。
细胞因子的调控作用极为复杂,不同条件下细胞因子的生物学作用可能相反,如TNF-α可杀伤肿瘤,而肿瘤细胞自身表达TNF-α则能抵抗细胞的凋亡。
细胞因子合成分泌的多向性、受体表达的相互调控、生物学效应的相互影响导致其在体内形成了一个十分复杂而又有序的调节网络。具体表现为:①一种细胞因子可诱生另一种细胞因子,如活化Th1细胞产生的IFN-γ可诱导巨噬细胞产生IL-12,进一步激活Th1细胞产生IFN-γ、TNF-β、IL-2等,由此形成级联反应;②细胞因子和细胞因子受体(cytokine receptor,CKR)相互调控,多数细胞因子对自身受体表达呈负调节,对其他CKR表达呈正调节,如IFN-γ能正向调节TNF、LT、IL-2受体的表达。反之,CKR也可调节细胞因子活性,当细胞因子浓度低时,CKR可延长与细胞因子作用时间,而当细胞因子浓度高时,CKR又可缓冲多余的细胞因子。众多细胞因子在体内相互促进或相互制约形成了十分复杂的细胞因子调节网络,如以Th1、Th2和Th17细胞为核心的细胞因子调节网络。