超抗原（superantigen，SAg）是指一类只需极低浓度（1～10ng/ml）即可激活大量T细胞（2%～20%某些亚型T细胞克隆），产生极强免疫应答的抗原因子。

一、超抗原的分类

根据来源不同，可将超抗原分为外源性超抗原和内源性超抗原。

外源性超抗原：由细菌分泌的可溶性蛋白质，包括革兰阳性菌分泌的各种外毒素，如金黄色葡萄球菌可产生24种超抗原，包括肠毒素（staphylococcal enterotoxin，SE）、毒性休克综合征毒素（toxic shock syndrome-1，TSST-1）、表皮剥脱毒素；A型链球菌产生11种超抗原，包括致热外毒素（streptococcal pyrogenic exotoxins，SPE）A-C、F，以及M蛋白等。

内源性超抗原：由感染哺乳动物细胞的某种病毒编码的细胞膜蛋白质，如小鼠乳腺瘤病毒3'端LTR编码的抗原成分、人类免疫缺陷病毒、狂犬病毒和EB病毒产物等。

二、超抗原的分子结构

超抗原均为球形蛋白，分子量为20～30kD。超抗原分子之间的同源性不高。其中SEA、SED、SEE之间的同源性相对较高（53%～81%），SEB、SEC、SPEA之间的同源性达50%～66%，而TSST-1与其他超抗原之间的同源性最低（7%～20%）。X晶体衍射结构分析表明，超抗原分子之间存在相似的空间三维结构，均由N-端的小结构域和C-端的大结构域组成。小结构域由2个β-片层组成桶状结构，大结构域则由5个β-片层结构围绕中央的α-螺旋组成（图3-14）。

根据空间结构的特点，超抗原可进一步分为五组。第一组为TSST-1及其变异产物；第二组为SEB样超抗原；第三组为SEA样超抗原；第四组为SPEC样超抗原；第五组为SEI样超抗原。其中第一组和第二组缺少锌离子结合区域；第二组和第三组含有半胱氨酸环。

三、超抗原与TCR和MHC分子的相互作用

超抗原激活T细胞时，不需要抗原呈递细胞的加工处理，而是以完整的蛋白质形式呈递给T细胞。其一端直接与APC膜上的MHC-Ⅱ类分子结合，形成超抗原-MHC复合物；另一端直接与TCR的Vβ片段外侧结合，以诱导免疫应答反应。

（一）超抗原与MHC分子的结合

目前发现，超抗原以四种方式与MHC分子结合。SEB、SEC和SPEA以单体分子的N端结构域、与MHC-Ⅱ类分子的α链低亲和力结合，该结合不依赖于MHC分子抗原结合槽内的特异性抗原短肽；TSST-1则通过N端与MHC-Ⅱ类分子的α1结构域、抗原短肽及β1结构域低亲和力结合；SPEC则通过C端结构域、依赖Zn ²⁺ 与MHC分子的β链高亲和力结合；SEA同时通过低亲和力位点和高亲和力Zn ²⁺ 依赖的结构域与MHC分子结合，可能引起MHC分子发生多聚化而促进对T细胞的刺激活性。超抗原与MHC分子之间的亲和力不高，且迅速发生解离，导致其具有先后激活大量T细胞的特性（图3-15）。

（二）超抗原与TCR分子的结合

超抗原与MHC分子结合后才能识别TCR分子。参与TCR识别超抗原的结构域主要涉及Vβ的CDR2、超变区4（HV4）、骨架区2和3（FR2和FR3）（图3-16）。超抗原与TCR分子的亲和力与其刺激T细胞活化的能力呈正相关。人体TCR V β基因编码的片段共有64种，分成22个结构不同的家族。超抗原通常专一性地和某些家族的片段结合，即选择性激活带有某些型别Vβ片段的T细胞。如B型和C2型金黄色葡萄球菌肠毒素取用6种不同的Vβ片段，其他肠毒素的取用格局相对集中，如TSST-1专门取用Vβ2，而SED专门取用Vβ12。

四、超抗原的生物学作用

1.免疫激活

超抗原作为一种多克隆激活剂，使2%～20%的T细胞发生活化与增殖。大量T细胞的活化导致短时间内分泌大量细胞因子，形成细胞因子风暴（cytokine storm），足可引发强烈的病理性反应，甚至全身性的毒素休克综合征（toxic shock syndrome，TSS）。另一方面，因大量T细胞活化后迅速进入凋亡状态，可引发全身性免疫应答低下。

2.免疫抑制

超抗原诱导免疫抑制的机制主要与超抗原诱导T细胞克隆清除、即活化诱导细胞死亡（activation-induced cell death，AICD）有关。由于自身表达的FasL和Fas结合，通过细胞自杀或邻近细胞相互残杀，使T细胞数特别是CTL迅速下降。超抗原可打破机体对AICD的严格调控，以SEB作用最强。

3.免疫耐受

用静脉注射低浓度SEA使其反应性TCR Vβ11 ⁺ T细胞毒作用明显下降，但其细胞数并不减少。这种无能应答要持续4周，呈现迅速诱导阶段和长期持续阶段。无能应答的CD8 ⁺ T细胞亚群不能诱导细胞毒活性，但有能力增殖，表达IFN-γ和IL-2受体，提示TCR转导信号部分缺陷。预先经鼻给予SEA可形成免疫耐受，继而特异性地抗SEA的全身致死攻击。

五、超抗原与临床疾病

超抗原参与疾病的发生：①参与某些病理过程，如细菌性食物中毒、某些类型的休克、AIDS；②诱导自身免疫应答，引起某些自身免疫病；③诱导免疫抑制，即T细胞因过度激活而消耗，导致T细胞功能或数量失调；④诱导抗肿瘤效应，即大量T细胞的活化并分泌大量细胞因子，从而增强对肿瘤细胞的杀伤活性。

某些超抗原制剂可用于肿瘤治疗。微量的超抗原（10 ^-12 ～10 ^-9 g）即可激活免疫细胞，产生一系列细胞因子，主要有IL-1、IL-2、IL-6、TNF-α、TNF-β和INF-γ。这些细胞因子既直接抗肿瘤，也通过激活NK细胞产生抗肿瘤活性。将SEA体外共培养外周血单个核细胞3天，可使这些细胞产生强大的杀肿瘤作用。另外，抗肿瘤单抗与SAg耦联，发现SAg能定位作用于表达相关靶抗原的肿瘤细胞，对不表达靶抗原的肿瘤细胞也产生一定的旁观效应。 vo7SZqCIQffGBNP2njYMQ1WAeD8MY8Fd/ttbMrjy+leZNg0gjaU1PBl2AsXsnhrK