固有免疫产生于系统发育和个体发育的早期，启动于宿主抗感染应答的初期阶段，通过模式识别受体激活炎症反应清除病原体。固有免疫在抗原入侵前已存在。虽然固有免疫最基本的功能是抗感染，机体多种与免疫应答有关的生理病理过程亦有固有免疫细胞与分子的参与。如NK细胞参与的抗肿瘤反应、肿瘤相关巨噬细胞对肿瘤生长的促进作用等。

一、免疫应答的时相

机体针对进入机体的非己成分和外来病原体的应答，包括循序渐进的三个阶段：瞬时快速应答阶段、早期诱导性固有应答阶段、适应性免疫应答诱导阶段。前两个阶段属于固有免疫。

（一）瞬时快速应答阶段

病原体进入机体后，最早出现的免疫识别和应答发生在0～4小时。该时相中参与识别非己成分的是一些预存的效应分子，如溶菌酶、C反应蛋白、甘露糖结合凝集素、血清淀粉样蛋白、血纤蛋白等，甚至包括一些可与病原体起反应的预存抗体。主要包括下列事件：①皮肤黏膜的屏障作用；②某些病原体突破屏障后直接激活补体旁路和MBL途径而被裂解破坏；③局部巨噬细胞激活后产生趋化和促炎因子，招募中性粒细胞进入感染部位对病原体产生吞噬杀伤作用。中性粒细胞是机体抗细菌和真菌感染的主要效应细胞，通常绝大多数病原体终止于该时相。

（二）早期诱导性应答阶段

早期诱导性应答阶段发生于4～96小时。此时巨噬细胞等主要通过模式受体识别病原体相关的分子模式，并通过胞内信号转导，激活后分泌IL-1β、IL-18和TNF-α等细胞因子介导应答效应。主要包括：

1.细菌脂多糖和感染部位组织细胞产生的MIP-1α/β、IL-8等趋化因子，可将周围组织的巨噬细胞募集至炎症部位；白三烯和前列腺素D2等炎性介质可使局部血管扩张、通透性增强，有助于吞噬细胞进入感染部位；IFN-γ、GM-CSF可活化巨噬细胞，使之产生大量促炎性细胞因子和其他炎性介质，进一步增强和扩大机体固有免疫应答；IL-1、IL-6和TNF-α可促进骨髓造血细胞分化并释放大量中性粒细胞入血，还能刺激肝细胞合成分泌一系列急性期蛋白，其中甘露糖结合凝集素能与某些病原体结合，激活MBL途径产生抗感染免疫作用。

2.在趋化因子作用下，NK细胞、NKT细胞和γδT细胞被募集到感染和肿瘤组织中，有效杀伤病原体及其感染的组织细胞或肿瘤细胞，同时分泌IFN-γ、TNF-α等细胞因子促进局部炎症反应。

3.B1细胞接受细菌多糖抗原刺激后，可在48小时内产生以IgM为主的抗菌抗体，通过激活补体等作用及时清除进入血液和组织中的病原体。

（三）适应性免疫应答诱导阶段

适应性免疫应答诱导阶段发生于感染96小时后。接受病原体刺激的未成熟DC从局部感染组织迁移到外周免疫器官并发育成熟，有效激活抗原特异性初始T细胞，启动适应性细胞免疫应答。

二、固有免疫应答的过程

（一）固有免疫应答

固有免疫应答的防御屏障首先指皮肤黏膜及其附属成分所组成的物理、化学和微生物屏障，是机体阻挡和抵御外来病原体入侵的第一道防线。

1.皮肤的外层表皮为已死亡的表皮细胞，带有防水的角蛋白。真皮层由结缔组织组成，带有血管、毛囊、汗腺和皮脂腺，后者分泌油性的皮脂。皮脂含乳酸和脂肪酸，使皮肤表面形成一个pH为3～5的酸性环境，抑制大部分微生物的生长。皮肤表面寄生正常菌群，不仅通过竞争营养，抑制病原微生物的生长，还可产生乳酸等抗菌物质，或刺激表皮细胞分泌抗菌肽。

2.黏膜结膜、消化道、呼吸道、泌尿生殖道的黏膜表面由黏膜层及其下方的结缔组织构成。黏膜是病原体进入体内的主要部位。其中唾液、眼泪和黏膜分泌物可清洗入侵物，并以其携带的抗菌肽和抗病毒物质如溶菌酶和胃蛋白酶，清除病原体。黏液可阻止病原微生物的黏附，呼吸道和胃肠道黏膜还覆盖纤毛，辅助清除病原微生物。另外，非致病性微生物可在黏膜表面上皮细胞层形成生物膜（biofilm），与病原体竞争营养，并促进黏膜上皮细胞分泌多种杀菌物质。

3.机体感染后产生的发热反应不仅增强免疫细胞的效应功能，还产生不利于病原体生长的环境。

（二）现存因子介导的固有免疫应答

1.抗菌蛋白和抗菌肽

体内存在多种抑制病原微生物生长的抗菌肽和抗菌蛋白，主要由表皮细胞和吞噬细胞产生，在病原体入侵后启动快速应答作用。

（1）溶菌酶：

因具有溶菌活性而得名。人溶菌酶检出于泪液、唾液、乳汁等，主要由巨噬细胞和小肠肠腺噬酸细胞（Paneth’s cell）产生。鸡蛋清中的溶菌酶含量最高。溶菌酶可直接作用于革兰阳性菌胞壁裸露的肽聚糖，使N乙酰葡糖胺与N乙酰胞壁酸之间的骨架断裂，损伤细菌和真菌细胞壁。

（2）防御素：

广泛存在于各种动物，已发现400余种。人防御素有α、β两型。人体肠腺噬酸细胞可产生21种不同的抗菌肽。防御素杀菌范围很广，可在几分钟内见效。

（3）组织杀菌素和凝集杀菌素：

组织杀菌素由中性粒细胞、巨噬细胞、表皮角质形成细胞、肠上皮细胞等产生，采用与防御素相似的机制杀伤细菌。凝集杀菌素属于C型凝集素的一类抗菌蛋白，通过其碳水化合物识别结构域（carbohydrate recognition domain，CRD）显示活性。主要作用于肽聚糖，与溶菌酶相似，优先杀伤革兰阳性菌。

（4）其他：

如中性粒细胞可产生分泌型磷脂酶A2（phospholipase A2），进入细菌细胞壁，水解其磷脂成分而杀菌。杀菌肽（cecropin）可穿透细菌胞壁，在壁上打孔，使细菌死亡。

2.可溶性模式识别分子

能够识别病原体相关分子模式的成分，包括模式识别受体与可溶性模式识别分子，由于模式识别不显示适应性免疫应答中严格的抗原特异性，当机体受过病原体感染后产生的模式识别分子会残留于血浆中，当有新的病原体入侵，可溶性模式识别分子能像抗菌分子一样结合病原体，发挥效应功能。

（1）五聚体蛋白（pentraxin）：

由5个分子相聚合而成，结构高度保守。包括在炎症信号及IL-6的激发下由肝脏产生的C反应蛋白（CRP）、血清淀粉样P（SAP）为代表的短分子家族物质，和在炎症信号激发下由单核吞噬细胞、DC、成纤维细胞和内皮细胞产生的以PTX3（pentraxin 3）为代表的长分子家族物质，在炎症因子刺激下，发挥抗菌作用。五聚体分子还参与补体的激活，促使补体分子C1q和C3b沉积与凋亡细胞表面。

（2）胶原凝集素（collectin）：

可包括甘露糖结合凝集素（MBL）和表面活化蛋白（surfactant protein，SP）。SP包括A（SP-A）和D（SP-D），多表达于肺泡，介导肺脏的固有免疫应答。这两种蛋白均可作为调理素与多种微生物结合有利与促进巨噬细胞吞噬，SP-A、SP-D还能直接抑制细菌生长，激活巨噬细胞。

（3）聚糖素（ficolin）：

结构与甘露糖结合凝集素相似，其携带胶原样结构域，以血纤蛋白原类型的糖类识别结构，识别多种病原微生物表面糖类，以与MBL相似的方式激活补体活化途径。

（4）脂多糖识别蛋白：

主要包括杀菌/通透性增强蛋白（bactericidal/permeability-increasing protein，BPI）和脂多糖结合蛋白（LPS binding protein，LBP）。BPI可选择性杀伤革兰阴性菌，当联合防御素和补体攻膜复合物，并有中性粒细胞参与时，杀伤效力最高。LBP则与LPS结合成复合体，增强固有免疫细胞对LPS作用的敏感性。

3.补体

补体是一组存在于血浆中、对热不稳定的蛋白质。补体约有20余种，补体经56℃处理30分钟而失去活性。补体系统包括补体固有成分、补体调节蛋白和补体受体。补体系统在免疫防御中发挥重要作用。

补体可通过免疫复合物介导经典活化途径、凝集素途径和旁路途径激活，激活后可通过直接杀伤病原体、调理作用、介导炎症反应参与固有免疫应答。如补体裂解片段C3b、C4b具有调理和黏附作用，促进吞噬细胞对病原体和抗原-抗体复合物的清除；C5a具有趋化作用，可吸引中性粒细胞到达感染部位，使之活化而发挥抗感染作用。

4.天然抗体

体内循环性天然抗体可引发对入侵病原体的快速应答，以补体激活裂解病原体。此类抗体属IgM，针对非T细胞依赖性抗原，主要由B1细胞和脾脏边缘区B细胞产生。由于PAMP为病原体共同结构，因某一种病原体感染后诱导的IgM类抗体，亦可全部或部分对新入侵的其他病原体反应。

（三）模式识别受体

模式识别受体介导的固有免疫应答和固有免疫细胞的激活离不开模式识别受体对 PAMP/DAMP的识别。识别后产生的信号转导使活跃在炎症反应中的免疫细胞通过基因转录而激活，产生和分泌多种炎症因子和抗病毒因子。

1.Toll样受体介导的固有免疫应答

Toll 是20世纪80年代在果蝇中发现的与发育及抗感染有关的基因。在哺乳动物中发现结构相似的基因，其产物为参与抗感染的一类跨膜分子家族，包括IL-1R和Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）。人和小鼠中分别发现10种和13种TLR。TLR包括2类：一类以异源或同源二聚体表达于细胞膜，识别PAMP中细胞壁成分及相关分子；另一类以同源二聚体形式表达于胞内区室，识别PAMP中的病毒和细菌DNA。

TLR与PAMP结合后，分别通过MyD88或TRIF传递活化信号。MyD88蛋白磷酸化后，可激活IKK复合体，使NF-κB被释放并转位至细胞核，启动下游TNF、IL-1、IL-6等炎症基因的表达；同时激活MAPK信号途径，形成转录因子AP-1，启动AP-1依赖性基因的表达。TRIF途径则激活干扰素调节因子IRF3和IRF7，产生Ⅰ型干扰素，介导抗病毒作用（图3-6）。

2.NOD样受体介导的固有免疫应答

NOD样受体（NOD-like receptor，NLR）位于胞质溶胶内，分子结构包括位于C端结合配体的亮氨酸重复序列；中部的核苷酸结合结构域，使NLR分子相互聚合；N端的效应结构域。根据N端结构不同，可将NLR分为5个家族：NLRA、NLRB、NLRC、NLRP和NLRX。

NOD1和NOD2是NLRC家族的典型成员，识别细菌细胞壁的肽聚糖成分。胞壁酰二肽可从胞内溶酶体进入胞质溶胶，被NOD2识别后，募集蛋白丝氨酸苏氨酸激酶RIP2，进而激活IKK，使NF-κB激活，促发炎症基因的转录表达。

NLRP家族中的NLRP3识别配体后发生二聚化，进而与凋亡相关微粒蛋白（apoptosis-associated speck-like protein containing CARD，ASC）、胱天蛋白酶Caspase-1组成效应复合物，称为炎症小体（inflammasome）。在炎症小体内，Caspase-1将无活性的细胞因子IL-1β和IL-18前体分解为成熟的IL-1β和IL-18分子。另外，体内还存在NLRP1、NLRP4和AIM2炎症小体共同参与炎症反应（图3-7）。

3.RIG样受体介导的固有免疫应答

视黄酸诱导基因（retinoic acid inducible gene，RIG）和黑色素瘤分化相关基因（melanoma differentiation associated gene，MDAG）产物是RIG样受体（RIG-like receptor，RLR）的主要成员，位于胞质溶胶内，识别病毒dsRNA。它们由C端效应结构域和N端带有DExD/H框的RNA解旋酶组成。RLR识别病毒RNA后发生聚合，激活NF-κB信号通路，产生炎性细胞因子；并使干扰素调节因子IRF3和IRF7激活，产生Ⅰ型干扰素（图3-8）。

（四）炎症反应

机体针对感染等刺激因素产生的炎症反应，可增强一线免疫细胞对入侵病原体的杀伤，还可提供生理屏障，防止感染扩散，加快损伤组织的修复。

1.炎症介质

参与炎症反应的炎症介质包括细胞因子（含趋化因子）、血浆酶介质和脂类炎症介质。IL-1、TNF-α和IL-6是介导炎症反应的关键细胞因子，它们不仅引起局部血管扩张，血管通透性增加，招募更多免疫细胞至炎症部位；还可引起全身反应，促进骨髓动员释放更多的中性粒细胞。另外，血浆中的激肽系统、凝血系统、纤溶系统和补体系统亦可被激活，相互作用形成网络，参与炎症反应。

2.炎症反应

炎症反应包括急性和慢性。急性过程通常启动迅速，持续时间短，并可引起全身性应答。慢性炎症见于持续感染性疾病。另外自身免疫病中的自身抗原不断释放、逐渐恶性转变的肿瘤组织均可引起慢性炎症。巨噬细胞的积累和激活（形成肉芽肿）是慢性炎症的重要特征之一。

三、固有免疫应答与适应性免疫应答的区别与相关性

固有免疫应答与适应性免疫应答之间既存在明显的区别，又具有一定的相似性，且固有免疫应答与适应性免疫应答是相关联系、相互调节的，从而维护机体内环境的稳定。

（一）区别

固有免疫应答在免疫原识别、发生特点、参与的细胞与分子、免疫记忆等方面均与适应性免疫应答不同（表3-5）。

（二）相似性

1.除了参与固有免疫（Mφ、NK细胞）和适应性免疫（淋巴细胞）的细胞，存在兼有两者特性的一些类型，如NKT细胞、γδT细胞和B1细胞。

2.非经典MHC分子和CD1分子均可呈递抗原肽，而HLAⅠ类分子既呈递抗原肽给T细胞，又是一种NK细胞识别自身的配体分子。

3.无论是介导固有免疫的TLR、NLR，还是介导特异性免疫的TCR、BCR，均可在胞质内引起NF-κB和AP-1转录因子的激活。

（三）相关性

1.参与固有免疫应答的细胞和分子为T细胞的激活呈递抗原。DC和巨噬细胞作为专职抗原呈递细胞，为T细胞的活化提供必要的特异性抗原刺激信号和共刺激信号。

2.参与固有免疫应答的细胞和分子影响T细胞的分化。局部微环境中DC或巨噬细胞分泌的IL-12促进Th0细胞向Th1方向分化；而寄生虫感染后嗜酸性粒细胞或NKT细胞则可分泌IL-4促进Th0细胞向Th2方向分化。

3.参与固有免疫应答的细胞和分子参与免疫效应功能。适应性免疫应答产生的抗体与抗原结合后，通过激活固有免疫的补体成分，可更有效地发挥清除病原体的作用。效应性Th1细胞通过分泌IFN-γ和表达CD40L促进吞噬细胞对胞内感染物的清除。 B/5gvfR/igwNoOl5o5jsyGhw/6sgZ2RBW4cK1wq0qEnRvLT2FjmTPAkuU9ueuJWR