淋巴细胞的特征之一是发生TCR/BCR受体基因重排并产生数量巨大的受体库。但也有一些淋巴细胞亚群的受体相对恒定，多样性十分有限，且对抗原的识别一般不涉及克隆扩增。此类细胞主要包括NKT、γδT和B1细胞。由于其功能更接近固有免疫细胞，因此将它们统称为固有类淋巴细胞（innate-like lymphocyte，ILL）。

一、NKT细胞

自然杀伤 T细胞（nature killer T cell，NKT cell）是一类天然存在的、具有CD1d限制性的识别脂类和糖脂类抗原的T细胞。其表面既表达特定的T细胞谱系标志（如TCR Vα链和CD3），又表达 NK细胞谱系标志（如人 CD56和小鼠NK1.1），故其称为NKT细胞。

（一）NKT细胞来源与发育

NKT细胞数量非常少，不同个体间差异较大。一般认为，NKT细胞有两条可能的分化发育途径，即胸腺依赖途径和非胸腺依赖途径。胸腺依赖途径指NKT细胞在胸腺内发育分化后释放到外周血、肝脏和脾脏；非胸腺依赖途径则强调NKT细胞可独立地在外周器官（如肝脏）分化成熟。但确切的途径目前尚不清楚。

关于NKT前体细胞的来源目前存在主流前体模式和预先形成模式两种观点。主流前体模式（main stream model）认为NKT细胞与T细胞来源途径相同，是由CD4 ⁺ CD8 ⁺ 细胞经CDld分子的选择后，逐渐脱离主流分化途径，并获得NK细胞表型，最终分化为成熟的NKT细胞。预先形成模式（pre-commitmentmodel）则认为体内可能存在与T细胞前体不同的NKT前体细胞。确切的来源途径目前尚不清楚。

（二）NKT细胞的分类

NKT的TCR缺乏多样性，抗原识别谱较窄，主要识别CD1d分子所呈递的脂类和糖脂类抗原。目前根据NKT细胞 TCR 基因片段取用格局的不同，将CD1d限制性NKT细胞分为两个亚型：

1.Ⅰ型NKT细胞

即经典的NKT细胞。其表达高度受限的αβ-TCR库，人类为TCR Vα24-Jα18和 TCR Vβ11，小鼠为 TCR Vα14-Jα18和TCR Vβ8.2、Vβ7或Vβ2，因此这一类型的NKT细胞又被称为受体非变异性NKT细胞（invariant NKT，iNKT）。iNKT活化后，分泌大量的细胞因子（IL-4和IFN-γ等）。根据分泌细胞因子的不同，iNKT可进一步分为不同的亚型：CD4 ^- NKT细胞（主要产生Th1型细胞因子IFN-γ）和CD4 ⁺ NKT（产生 Th1/Th2混合型细胞因子）（图 2-10）。iNKT分泌的细胞因子能促进NK、DC、B细胞和T细胞的活化，调节免疫应答（图2-11）。

2.Ⅱ型NKT细胞

即非经典的NKT细胞，指Ⅰ型外的其他NKT细胞，其TCR库相对多样，但不对α-半乳糖神经酰胺（α-galactosylceramide，α-GalCer）产生应答。

（1）NKT细胞活化→表达CD40L，分泌Th1和Th2型细胞因子→活化DC→引发T细胞应答；

（2）NKT细胞→促进B细胞产生抗体，并快速活化NK细胞；

（3）NKT细胞→分泌IL-2，促进Treg增殖→抑制NKT细胞增殖、分泌细胞因子和细胞毒效应

（三）NKT细胞生物学功能

人体中NKT细胞数量较少，但是它们能发挥多种生物学功能，包括抗肿瘤免疫、抗感染免疫和诱导移植耐受等。

1.抗肿瘤免疫

NKT细胞以多种方式表现其抗肿瘤活性：①激活的NKT分泌大量的IFN-γ，后者能通过激活NK来发挥抗肿瘤作用；②NKT表面表达的CD40与DC表面的CD40L相互作用，导致DC成熟和活化，活化的DC呈递肿瘤抗原，介导细胞免疫应答，从而发挥抗肿瘤作用；③NKT细胞能直接识别CD1d ⁺ 肿瘤细胞（如急性T淋巴细胞白血病、单核细胞性白血病和其他血液恶性肿瘤），发挥有效的靶细胞杀伤效应；④NKT细胞经α-GalCer激活后，表现出NK细胞样MHC非依赖性的细胞毒作用，通过诱导表达穿孔素/颗粒酶、FasL/Fas或TNF相关的凋亡诱导配体等直接杀伤肿瘤细胞。

2.抗感染免疫

NKT细胞参与了机体防御病原微生物（如细菌、病毒和寄生虫）的免疫应答过程，在抗原刺激下NKT细胞能迅速分泌大量的细胞因子和趋化因子，如IL-4、IFN-γ、GM-CSF、IL-13、MCP-1α、MCP-1β等，活化和招募其他效应细胞共同清除病原微生物。

3.诱导移植耐受

NKT能够产生IL-4、IL-10和IL-13等免疫抑制性细胞因子，在自体和异体免疫移植中发挥重要的免疫耐受作用。

二、γδT细胞

根据T细胞受体（T cell receptor，TCR）构成的不同，T细胞可分成TCRαβT细胞和TCRγδT细胞两种类型，简称为αβT细胞和γδT细胞。其中，αβT细胞占T细胞中的大多数，主要参与获得性免疫过程；γδT细胞数量较少，在外周血占T细胞总数的1%～5%，但其在某些疾病中却发挥着重要的作用。γδT细胞根据其δ链不同，区分为Vδ1和Vδ2两个亚群。Vδ1亚群主要分布于外周器官的黏膜和皮下组织，可能参与呼吸道、肠道等黏膜免疫；Vδ2亚群主要存在于外周血中，其中Vγ9Vδ2亚型占外周血γδT细胞的50%～95%，在抗微生物感染、调节免疫应答和抗肿瘤免疫方面发挥着重要的作用。

γδT细胞表达CD2、CD3、CD11a/CD18、CD25和CD45等分化抗原。此外，人和小鼠的γδT细胞还表达PD-1、CD94/NKG2A和CD94/NKG2D等分子。

（一）γδT细胞来源、发育和组织分布

在几乎所有的哺乳动物中，γδT细胞是最早产生的T细胞。人γδT细胞产生于7～8周正常胎儿的胸腺髓质。γδT细胞的发育与αβT细胞相似，需经历功能性TCR的表达和阴性选择以获得自身耐受。某些无胸腺动物也存在γδT细胞，说明γδT细胞也可以在非胸腺环境中发育。目前认为γδT细胞存在胸腺内和胸腺外两条发育途径。

γδT细胞分布于皮肤、小肠、肺脏、中枢神经系统和生殖器官等黏膜和皮下组织中，是构成皮肤的表皮内淋巴细胞和黏膜组织的上皮内淋巴细胞（intraepithelial lymphocytes，IEL）的组成部分。γδT细胞依据其体内分布可分为两个亚群：①全身性γδT细胞，主要分布于淋巴组织，表型多为CD4 ^- CD8 ^- 双阴性，其TCR具有高度多态性；②上皮内γδT细胞，主要分布于黏膜上皮内，表型多为CD8 ⁺ 单阳性，其TCR多样性高度受限。

（二）γδT细胞抗原识别的特点

γδT细胞TCR缺乏多样性，在同一黏膜组织中的γδT细胞往往表达相同的TCRγδ，识别相同的抗原，并且γδT细胞不受MHC分子的限制，不依赖抗原处理和呈递的过程，可直接识别并结合抗原分子。γδT细胞抗原受体种类少、抗原识别谱较窄，主要针对分枝杆菌等胞内菌的热休克蛋白（heat shock protein，HSP）、CD1分子呈递的非多肽抗原（如分枝杆菌的脂类抗原）、某些磷酸化抗原（如细菌裂解产物）、疱疹病毒和牛痘病毒等糖蛋白和磷脂类分子等，还可直接识别完整的未被抗原呈递细胞加工的多肽。

（三）γδT细胞的生物学功能

1.抗感染

γδT细胞是皮肤黏膜局部参与早期抗感染免疫（主要针对胞内菌和某些病毒）的主要效应细胞。当黏膜和皮下组织发生病毒或寄生虫感染时，γδT细胞能释放细胞毒性分子如穿孔素和颗粒酶B等，表达Fas/FasL以及分泌IFN-γ，对病毒或胞内寄生菌感染的靶细胞进行识别和杀伤。

2.γδT细胞与肿瘤免疫

从肿瘤患者体内分离的γδT细胞，在体外经IL-2或IL-15处理后，具有产生IFN-γ和较强的杀伤肿瘤细胞的功能。新近研究发现，产生IL-17的γδT细胞能促进人类肿瘤的发生发展，其可能机制是：γδT细胞分泌IL-8、TNF和GM-CSF等细胞因子，招募免疫抑制性MDSCs至肿瘤周围，进而促进肿瘤的发展。另有文献报道，乳腺癌诱导的Vδ1 ⁺ T细胞能抑制DC的成熟、T细胞的增殖和IL-2的分泌，介导较强的免疫抑制作用。值得提出的是，人类γδ T细胞产生IL-17与炎症环境高度相关，例如细菌性脑膜炎儿童患者体内积累大量能够产生IL-17的Vγ9Vδ2 T细胞。

3.参与自身免疫性疾病

正常组织细胞γδ TCR天然配体表达上调，会打破机体原有的免疫耐受，导致自身免疫性疾病的发生。

4.免疫调节

活化的γδT细胞可分泌多种细胞因子（如IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IFN-γ、GM-CSF和TNF-α等），参与免疫调节，辅助B细胞分化，促进黏膜局部特异性抗体的产生，活化单核/巨噬细胞等其他免疫细胞，调节免疫应答。

三、B1细胞

根据B细胞发育来源可将其分为B1细胞和B2细胞两个亚群，其中B1细胞根据是否表达CD5又可进一步分为CD5 ⁺ B-1a细胞和CD5 ^- B-1b细胞。B1细胞主要产生低亲和力的IgM，参与固有免疫，因此将此划分为固有类淋巴细胞。B2细胞即为通常所指的参与体液免疫应答的B细胞。

（一）B1细胞的来源和发育

B1细胞来源于胚胎或出生后早期的前体细胞，主要在胎肝和网膜中发育。有研究者还发现有少部分B1细胞于出生前在骨髓中经历短暂的发育过程。B1细胞是个体发育中出现较早的“原始”B细胞，占B细胞总数的5%～10%，其在胚胎晚期及出生后主要分布在脾脏，成年后主要定居于腹膜腔、胸膜腔和肠道固有层中，在外周血和淋巴器官中较少见。B1细胞表面的标志主要为IgM ^high IgD ^low CD23 ^- CD43 ⁺ CD45 ^low 。

（二）B1细胞的生物学功能

B1细胞所介导的免疫应答特点为：一般不发生体细胞突变，无抗体亲和力成熟，仅产生低亲和力的IgM抗体，不产生记忆性细胞。

1.产生天然IgM天然IgM是预存抗体的主要成分，主要由B1细胞分泌。其反应是多样性的，能与许多病原体相关糖类抗原结合。天然抗体能保护机体防御细菌（如肺炎链球菌）感染，减轻缺血-再灌注损伤，以及结合血液中氧化型低密度脂蛋白并将其清除，减少动脉粥样硬化的发生。

2.介导黏膜免疫　肠固有层和肠系膜淋巴结的B1细胞能分泌IgA（sIgA），这种IgA的产生需要有外源性抗原的刺激，但不依赖T细胞的辅助作用。B1细胞源性的sIgA可能有助于肠道内共生细菌的维持，对保护内环境的稳定发挥一定的作用。

3.参与对2型T细胞非依赖性抗原的应答2型T细胞非依赖性抗原（TI-2）主要为结构重复的多糖分子，B1细胞与之结合后，通过受体交联而被活化。B1细胞在接受TI-2型抗原刺激后，在较短的时间内即可产生低亲和力的IgM抗体，并通过补体清除病原微生物。B1细胞在增殖分化和抗体产生过程中一般不发生Ig的类别转换，也不产生免疫记忆。

值得提出的是，当自身调节发生紊乱时，B1细胞也会接受T细胞的辅助作用并进入生发中心发生类别转化和体细胞突变，产生高亲和力的IgG型自身抗体，如抗单链DNA、抗双链DNA抗体、抗组蛋白抗体和抗心磷脂抗体等，这些抗体可以清除部分自身抗原。此外，B1细胞也可以向自身反应性T细胞呈递自身抗原，参与多种自身免疫性疾病的发生和发展，如在强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮和重症肌无力患者中B1细胞都有异常的变化。B1细胞的增生或分化异常还可能导致慢性B细胞白血病的发生。

四、边缘区B细胞

（一）边缘区B细胞

边缘区B细胞（marginal zone B cell，Mz-B）是脾脏边缘区中主要的淋巴细胞群，能迅速对血流中的病原体起反应，其表型为IgM ^high IgD ^low CD21 ^high CD35 ^high 。Mz-B在TI-2（如LPS）刺激下，与B1细胞一样，能迅速增殖和分化为抗体形成细胞，分泌IgM抗体。因而将B1细胞和Mz-B细胞统称为固有类B细胞（innate-like lymphocyte）。不同的是，B1细胞主要在体腔发挥防御作用，而Mz-B主要防御进入血流的病原体，两者均在固有免疫和适应性免疫应答的早期发挥作用。

（二）边缘区B细胞的功能

Mz-B细胞属于固有免疫细胞，主要介导针对血源性颗粒抗原的T细胞非依赖性的快速应答。此外，Mz-B细胞可以通过CD21分子捕获免疫复合物，由于表达MHC-Ⅱ类抗原、CD80和CD86分子，因而具有较强的抗原呈递能力。 /a//VieUn3Zbw7zZpJh+OZ3vyQPrG6gVPjpTce9hM0MRZmCVc1aIkDuQ0oGSXDdA