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汉成帝时期有三件事情对政局影响最深，一是成帝好色，内宠殷盛，二是成帝始终无亲嗣，三是外戚王氏专擅。因之，许多大臣常藉灾异之名向皇帝建言，俾去除积弊，其中以刘向、谷永、杜钦等人最积极。
成帝自为太子即以好色闻，得位后多采良家女备后宫，先有许皇后、班婕妤专宠，后有赵皇后、赵昭仪姊妹贵倾后宫。后者尤骄奢恣纵，因己无所出，曾数度掩杀皇子
，所以成帝一直无亲子，继承的问题遂常常困扰着成帝。成帝以前诸帝皆有早立太子的惯例，成帝迟迟未立储君，备受各方注目。大臣们经常上奏，切言消除天灾以求皇嗣，但是赵氏姊妹为保持宫中地位，破坏不遗余力；成帝本人则耿耿于怀，甚至曾一度好鬼神、方术，以求皇子。
西汉国势在武、宣时达到巅峰，自元帝起衰象渐露，到成帝即位时，外戚掌权，埋下了西汉灭亡的祸根。外戚王氏得势自王凤任大司马大将军领尚书事（元帝竟宁元年，前33）始，次年（成帝建始元年，前32）王家五人同为关内侯，此后王家的势力如日中天。成帝得立，又多王氏拥佑，故成帝施政遂常受制于外家。
翟方进家世微贱，最初在太守府做个小吏，被称为“迟钝不及事”，经常为掾史詈辱；后来经蔡父指点，便前往京师从博士受《春秋》；十余年后，以明习《春秋》射策甲科为郎；稍后学问益增，徒众渐广，颇受时儒称赞。陆续迁议郎、博士、刺史等官，因其居官不烦苛，所察应条辄举，甚有威名。再迁丞相司直，其间以旬岁间免两司隶校尉闻名当时，朝官多惮之。翟氏因此受到丞相薛宣的赏识，并预期他不久就会为相。
永始二年（前15），翟氏迁御史大夫。几个月后，薛宣因坐广汉盗贼群起，及太皇太后丧时三辅并征发为奸，免为庶人，翟方进亦坐为京兆尹时奉丧事烦扰百姓，左迁为执金吾。二十多天后，因群臣推举，翟氏遂登位丞相。
翟方进当了九年的丞相，是成帝朝在位最久的丞相。
方进智能有余，兼通文法吏事，擅以儒雅缘饰，所以赢得了“通明相”之号；又善求成帝微旨以巩固地位，所以奏事当意，为天子倚重。
绥和元年（前8），成帝已在位二十五年，仍然没有亲子为嗣，于是只得从至亲中挑选继承人，当时最有希望的人选是中山孝王和定陶王。定陶王刘欣好文辞法律，元延四年（前9）入朝时，已颇得成帝欢喜
，加上定陶王祖母傅昭仪私赂曲阳侯王根、赵皇后、赵昭仪等，劝成帝立储，以定陶王为嗣，成帝便召丞相翟方进、御史大夫孔光、右将军廉褒、后将军朱博四人入禁中商议。翟方进与王根认为依礼：“昆弟之子犹子也”“为其后者为之子也”，遂拥立定陶王，廉褒和朱博如议，唯独孔光以为中山孝王宜嗣，最后成帝以“兄弟不相入庙”，立定陶王为太子。孔光以议不中意，左迁廷尉。
从这个事件看来，在翟氏死前一年，他仍具有相当的决策分量。
绥和元年（前8）的另一件大事，是淳于长事件。
淳于长是孝元王皇后姊子，与大将军王凤有甥舅之恩，所以得以迁转至卫尉九卿。赵飞燕贵幸，成帝有意立之为皇后，但赵氏出身微贱，屡次被太后所难。淳于长遂往来通语东宫，使得赵皇后得立，成帝为嘉勉其功，赐淳于氏为关内侯，稍后封为定陵侯。此后淳于氏大见信用，贵倾公卿，然其外交诸侯、牧守，赂遗赏赐，积累巨万，又多畜妻妾，淫于声色，不奉法度。因为他娶许皇后的姊姊为小妻，许后遂贿赂淳于长，希望能复为婕妤。长收受许后金钱、乘舆、拂御等物前后千余万，诈称已传达其意，将立为左皇后。两人往来书信中，常戏侮嫚易，如此者数年。
绥和元年，曲阳侯王根久病，数次上书乞骸骨。淳于长以外戚居九卿位，依次第应取代王根辅政，但是新都侯王莽嫉妒淳于长得宠，于是就揭发其娶许后姊及谋立许后为左皇后之事，成帝乃免淳于长官职，遣其就国。此事至此本应告一段落，但是这时红阳侯王立之嗣子王融向淳于长请车骑，淳于长以贵重的珍宝透过王融送给王立，王立因此为淳于长言说。原先两人有怨，如今却有此举，使得成帝大疑，事下有司案验。王立十分恐慌，就命王融自杀灭口，更加深了皇帝的怀疑，认为其中必有大奸，于是逮淳于长下狱，最后淳于长死在狱中，红阳侯就国。王莽遂顺利代王根为大司马辅政，此乃王莽首次严酷地打击政敌，以取得权力。
哀帝即位后，因傅、丁两外家权盛，王莽当了两年大司马后，遂移病自免，回到封国，公卿大夫多称之，极邀令誉，至元寿元年（前2）才又重掌大权。哀帝死后无子，孝元王皇后与王莽立九岁的平帝继祚，太后临朝称制，政事皆委于王莽。最末王莽得到汉祚，建立新朝。
早年翟方进独与淳于长交，并且称荐之。淳于长坐大逆诛时，许多和淳于长交厚的人都牵连坐免，唯独翟氏例外。成帝以翟氏为大臣，向来尊重他，特别为之隐讳。翟方进内惭，上书乞骸骨，成帝未许，仍然居位视事，可见此时翟方进尚能巩固权位，皇帝对他仍恩宠有加。稍后，翟方进竟条奏与淳于长来往的二千石以上官员，遂有二十几个人因而被免。
翟氏这种为求自保并且取信或谄媚皇帝的举动，肯定与许多人结怨。
翟氏为相廉洁，不以私事托于四方郡国，然而他“持法刻深，举奏牧守九卿，峻文深诋，中伤者尤多”。且翟方进十余年间即官拜丞相，若干京师知名之士像陈咸、朱博、萧育、逢信、孙闳等都比翟氏资深，后皆曾被他据法罢退，这些世家对于出身寒微的翟氏心有不平是可以想见的。因此，翟氏虽贵为丞相，受到皇帝喜爱，但是多方树敌，容易遭怨。
淳于长垮台以后，除了王莽以外，翟氏变成政坛上最有权势的人物。王莽既能不惜发淳于长之阴私，作为自己揽权的踏板，则其对翟方进亦有某种程度的戒心。且外戚王家因权势庞大，恃宠而骄的情况在所难免，如王商穿城引水，及王立之园中土山渐台似类白虎殿等事
，都招致成帝愤怒。相对于丞相翟方进之善求微旨与奏事当意，皇帝对之宠信有加不难了解。因此淳于长既去，王莽虽继任大司马拥有大权，但是翟方进有成帝作为后盾，在政治上必然亦握有相当大的权力，因此王莽若为独揽权力而欲蓄意打击翟氏并不无可能。
力劝翟氏自杀的李寻，曾被翟方进提拔为丞相府议曹掾吏，又曾数为翟侯言事，方进待之甚厚。李氏治《尚书》，独好《洪范》灾异，又学天文、月令、阴阳，《隋书·天文志》提及汉代传天数者，即以唐都与李寻为代表
，可见后人对李氏的评价。然而，李氏竟将天变的责任全部归罪翟氏，甚至向他说出“万岁之期，近慎朝暮”（即死期不远之意）
的话，丝毫不念及旧恩，或许和李氏受到当权的王根厚遇及推荐有关。
王莽继王根之后成为政坛上最具权势的人物，若王莽有意置政敌翟方进于死地，则李氏一番话或已透露出翟氏在政治斗争中失败的端倪。此外，“荧惑守心”的天象既为伪造，当时或有心存怀疑者，而李氏以擅星历、灾异之身份出面表态，或可堵众人悠悠之口，则李氏在此事件中可能扮演着相当关键的角色。
当王莽居摄，挟孺子婴号令天下，渐露代汉的野心时，翟方进之子翟义与宗室刘信、刘璜结谋，聚众十余万声讨王莽。王莽大惧，派七员大将领奔命出击，亲作大诰诏讨，甚至开出还政孺子婴的条件争取支持，可见翟义声势的浩大。诸将破翟义于陈留、菑之后，双方决战圉城，翟义失败逃亡，在固始界中被捕，遭尸磔陈市之辱。随后王莽对翟家进行极残忍的报复，尽坏污翟氏宅第，并发翟方进及其在汝南的先祖冢，夷灭三族，诛及种嗣，以棘五毒葬之，翟氏至此陨宗
，可见王莽实对翟氏恨之入骨。而翟义首先发难，并与宗室联合讨伐王莽，或与翟方进冤死有密切的关系。
其实早在翟义担任南阳都尉时，宛令刘立恃己为外戚王家之姻亲，而对翟义不礼，义大怒而收缚刘立，震动一时。曲阳侯王根上告皇帝，成帝以问翟方进，方进遣吏敕义放人，此事方休
，可见翟、王两家早有结怨。
历来对于翟方进自杀的看法，或常持同情的态度，如司马光在《资治通鉴》里就曾说：“使方进罪不至死而诛之，以当大变，是诬天也；孝成欲诬天、人而卒无所益，可谓不知命矣。”
一方面讥刺汉成帝谬诬天、人，不知命而终究难逃一死；另一方面则认为翟氏之罪尚不至于死。而汉成帝令翟方进当灾自杀，是诬天的行为；或仅单纯地认为翟氏是替皇帝担祸而死
；或以为李寻藉灾异肆诬。而方进陷于愚而自杀
，虽着重灾异在汉代的功能，并突出李寻在此事件中所扮演的角色，然而却未对李寻的态度所可能造成的影响，或其背后的目的多加讨论；或以为翟氏的个性“疾恶而刻深”，故易修怨罹祸
。此说虽已稍稍触及翟氏的人际关系，但并未进入当时政治环境寻找问题核心。
清初王夫之自政治斗争的观点，认为翟氏以其身试权奸之好恶，而王莽嫉之深矣，即使无“荧惑守心”之天变亦不能免死。
王夫之或不知天象是假，但指出天变之有或无均非关重要，而翟方进与王莽间的权力冲突才是关键，实为相当深入的观察。时代距翟方进略晚的班彪在《汉书》翟氏传末的评论中，将王莽视为翟家盛衰的转折点，并对翟方进之死与翟义之愤发寄予相当的同情。
若将此说参照王夫之的看法，则隐约可见翟氏与王莽之间的嫌隙与权力斗争很可能是促使翟氏自杀的重要原因。