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案例导入
李某，男，68岁，吸烟40余年，1周前出现发热、咯血、咳嗽伴金属音，胸闷、气急、体重下降，感冒，X射线检查；肺门有可疑肿块影。
思考：1.该病人最可能的诊断是什么？诊断依据？
2.如何治疗？
原发性支气管肺癌（primary bronchogenic carcinoma），简称肺癌，是指起源于各级支气管黏膜或腺体的恶性肿瘤。肺癌发病率为肿瘤的首位，多数病人一旦发现已经处于中、晚期，致使预后差。目前随着诊断方法的进步、新化疗药物及靶向治疗药物的出现等进步，生存率有所延长。
病因和发病机制尚未明确，但一般认为与以下因素有关：
1.吸烟 大量研究表明，吸烟是肺癌死亡率进行性增加的首要原因。吸烟与肺癌的发生呈正相关，吸烟量和肺癌之间存在着明显的量-效关系，开始吸烟的年龄越小、吸烟的量越大，发病率和死亡率就越高。与不吸烟相比，吸烟者发生肺癌的危险性平均高出9～10倍。重度吸烟者至少可达10～25倍。烟雾中的尼古丁、苯并芘、亚硝胺和少量放射性元素钋等均有致癌作用，尤其导致鳞状上皮细胞癌和未分化小细胞癌。被动吸烟也是肺癌的病因之一，丈夫吸烟的非吸烟妻子中，发生肺癌的危险性是夫妻均不吸烟家庭中妻子的2倍。使人欣慰的是戒烟后2～15年期间肺癌发生的危险性进行性减少，此后的发病率相当于终生不吸烟者。
2.职业因素 各种职业因素如石棉、无机砷化合物、铬及某些化合物、镍、三氯甲醚、芥子气；放射性物质如铀、镭衰变过程中产生的氡及氡子气；煤烟、焦油中的多环芳烃、烟草的加热产物。以上因素可使肺癌发生危险性增加3～30倍。其中铀暴露和肺癌中的小细胞癌的发生关系密切，吸烟可增加这一危险。
3.空气污染 包括室内小环境和室外大环境的空气污染。由于人多数活动时间是在室内，所以室内小环境对人的健康影响越来越受到重视。室内被动吸烟、烹调过程均可产生致癌物。有资料显示，室内接触煤烟、烹调加热时释放出的油烟雾对女性腺癌的影响较大。在污染严重的大城市中，居民每日吸入空气中PM2.5含有的苯并芘量可超过20支纸烟的含量。
4.饮食与营养 肺癌的发生危险性的增高和食物中含β胡萝卜素的蔬菜和水果摄入量较少有关。流行病学进一步研究表明，食用含β胡萝卜素较多的蔬菜水果，可减少肺癌发生的危险性，对正在吸烟者和既往吸烟者保护作用尤其明显。
5.遗传和基因改变 肺癌具有遗传倾向性。经过长期的探索和研究，已经逐步认识到：肺癌可能是上述外因诱发细胞的恶性转化和不可逆的基因改变，如原癌基因的活化、抑癌基因的失活，从而导致细胞生长的失控，包括增殖、凋亡、分化、信号传递与运动等。
6.电离辐射 大剂量电离辐射可引起肺癌，不同射线产生的危害也不同。
1.按解剖学部位分类
（1）中央型肺癌 发生于段支气管至主支气管的肺癌称为中央型肺癌，约占3/4。以鳞状上皮细胞癌和小细胞癌较常见。
（2）周围型肺癌 发生于段支气管及其分支以下者称为周围型肺癌，约占1/4，以腺癌多见。
2.按组织病理学分类 肺癌的组织病理学分类分为两大类：
（1）非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）
1）鳞状上皮细胞癌（简称鳞癌） 包括乳头状型、透明细胞型、小细胞型和基底细胞样型。以中央型肺癌多见，癌组织有向管腔内生长的倾向，早期常因支气管狭窄导致肺不张或阻塞性肺炎。癌组织易变性、坏死，形成空洞或癌性肺脓肿。鳞癌生长缓慢，转移较晚，手术切除的机会相对较多。典型的鳞癌显示细胞老化、角化珠形成和（或）细胞间桥。
2）腺癌 包括乳头状腺癌、支气管肺泡癌等，倾向于管外生长，也可循肺泡壁蔓延，常在肺边缘部形成直径2～4cm的肿块，多为周围型。典型的腺癌呈腺管或乳头状结构，细胞大小比较一致，圆形或椭圆形，胞质丰富，常含有黏液，核大，染色深，常有核仁，核膜比较清楚。腺癌早期即可侵犯血管、淋巴管，常在原发瘤引起症状前即已转移。支气管肺泡癌（或称肺泡细胞癌），有人认为它是分化好的腺癌之一，可保持在原位很长时间，或呈弥漫型，侵犯肺叶的大部分，甚至波及一侧或两侧肺。
3）大细胞癌 发生于肺门附近或肺边缘的支气管。大细胞癌细胞核较大，核仁明显，由大小不一多角形或不规则形细胞组成，常见大片出血、坏死和空洞形成；典型的大细胞癌细胞核大，核仁明显，核分裂象多见，可分巨细胞型和透明细胞型。大细胞癌转移较小细胞癌晚，手术切除机会大。
4）其他：腺鳞癌、类癌、肉瘤样癌、唾液腺型癌等。
3.小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC） 在原发性肺癌中恶性程度最高。典型小细胞癌位于肺中心部，偶尔见于周边部。典型的小细胞癌细胞小，圆形或菱形，类似于淋巴细胞。核呈细颗粒状或深染，核仁不明显，分裂象常见，胞质极稀少，某些病例细胞拉长呈纺锤形。生长快，侵袭力强，在其发生发展早期多已转移到肺门和纵隔淋巴结，并由于其易侵犯血管，在诊断时大多已有肺外转移。本型对放射治疗和化学药物治疗敏感。
肺癌依据部位、类型、大小、发展阶段、有无并发症或转移而临床表现不同。5%～15%的病人无症状，仅在常规体检、胸部影像学检查时发现。
1.原发肿瘤引起的症状和体征
（1）咳嗽 为常见的早期症状，常为刺激性干咳或少量黏液痰。如肿瘤导致支气管狭窄时，表现为持续性咳嗽，呈高调金属音。如继发感染时，咳黏液脓痰，痰量增加。
（2）咯血 多见于中央型肺癌。癌组织血管丰富，痰内常间断或持续带血，如侵及大血管可引起大咯血。
（3）喘鸣 肿瘤向气管内生长引起支气管部分阻塞时，听诊可发现局限性哮鸣音。
（4）胸闷、气急 肿瘤引起支气管狭窄，发生胸腔积液，影响肺功能。
（5）发热 组织坏死可引起发热，抗生素治疗效果不佳。
（6）体重下降 不明原因的体重下降是恶性肿瘤常见的症状。此乃肿瘤对机体的消耗所致，晚期可表现为恶病质。
2.肿瘤局部扩展引起的症状和体征
（1）胸痛 肿瘤侵犯胸膜或纵隔，可产生不规则的钝痛；侵入胸壁、肋骨或压迫肋间神经时可致胸痛剧烈，且有定点或局部压痛，呼吸、咳嗽则加重。肋骨、脊柱受侵犯时可有压痛点，但与呼吸、咳嗽无关。
（2）呼吸困难 肿瘤压迫大气道，可出现吸气性呼吸困难。
（3）声音嘶哑 如癌肿压迫或转移性淋巴结压迫喉返神经（左侧多见），声带麻痹，则发生声音嘶哑。
（4）吞咽困难 如果癌肿侵及食管，则出现咽下困难，尚可引起支气管-食管瘘。
（5）胸水 癌肿累及胸膜或肺淋巴回流受阻时，会产生胸水。
（6）上腔静脉阻塞综合征 如侵犯纵隔，压迫阻滞上腔静脉回流，导致上腔静脉压迫综合征，表现为头、上肢水肿，颈静脉怒张，胸壁静脉侧支循环扩张。
（7）Horner综合征 肺尖部肺癌易压迫颈部交感神经引起同侧眼睑下垂、眼球内陷、瞳孔缩小、额部与胸壁无汗或少汗等，称为霍纳综合征。
3.胸外转移引起的症状和体征
（1）转移至中枢神经系统 可引起颅内压增高，如头痛、恶心、喷射性呕吐、精神状态异常。
（2）转移至骨骼 特别是肋骨、脊椎骨可引起骨痛和病理性骨折。
（3）转移至腹部 部分小细胞肺癌可转移至胰腺，引起胰腺炎或阻塞性黄疸。转移至腹部其他脏器的，如胃肠道多无临床症状。
（4）转移至淋巴结 锁骨上淋巴结是肺癌常见的转移部位，病人可毫无症状，多位于前斜角肌区，无痛感，固定而坚硬、增多并融合、逐渐增大。
4.副癌综合征 肺癌非转移性胸外表现，称之为副癌综合征。有下列几种表现：高钙血症；分泌促肾上腺皮质激素样物质引起Cushing综合征；分泌抗利尿激素引起稀释性低钠血症；肥大性肺性骨关节病；分泌促性腺激素引起男性乳房发育；神经肌肉综合征，包括周围神经病变、脊髓小脑变性、重症肌无力等；类癌综合征，表现为皮肤潮红、心动过速、喘息、腹泻等。
1.影像学检查 胸部X射线影像学检查为常规检查方法，是发现肿瘤重要的方法之一。如检查发现可疑病变，可进一步选用CT、MRI、单光子发射计算机断层显像（SPECT）、正电子发射计算机体层显像（PET）等检查。
2.痰脱落细胞检查 是简单而有效的早期诊断手段之一。采集要求：痰标本收集方法正确、送检次数（3次以上）、痰中避免混入脓性分泌物，同时要求病理专家仔细对痰涂片进行全面检查，可使中央型肺癌诊断率提高到80%，周围型肺癌诊断率亦不断提高。
3.纤维支气管镜检查 对诊断、确定病变范围、明确手术指征与方式有帮助。可见的支气管内病变，刷检诊断率为92%，活检诊断率为93%。经支气管镜肺活检可提高周围型肺癌的诊断率。纤支镜活检的缺点是得到的标本少，在处理黏膜下深部病变时容易漏诊，这时支气管镜针吸检查可提高诊断率。
4.肿瘤标记物 肿瘤的标志物很多，包括蛋白质、内分泌物质、肽类和各种抗原物质如癌胚抗原（CEA）、某些酶如神经特异性烯醇酶（NSE）、cyfra21-1等，这些标志物虽然对诊断虽有一定的帮助，但缺乏特异性，可对某些肺癌的病情监测有一定的参考价值。
5.其他检查 针吸细胞学检查、纵隔镜检查、胸腔镜检查、开胸活检等均对诊断有帮助。
1.诊断 肺癌的早期诊断极为重要，与远期生存率密切相关，因此，大力提倡对危险人群的筛查和早期诊断很有必要。对于40岁以上长期重度吸烟者或有危险因素接触史者，应该每年定期检查。有下列情况时应注意肺癌的可能：
（1）原有慢性呼吸道疾病，咳嗽性质改变者。
（2）无明显诱因的刺激性咳嗽持续2～3周，治疗无效。
（3）持续痰中带血但无其他原因可解释者。
（4）反复发作的同一部位的肺炎，特别是肺段性肺炎。
（5）原因不明的肺脓肿，无中毒症状，无大量脓痰，抗感染治疗效果不显著者。
（6）原因不明的四肢关节疼痛及杵状指（趾）。
（7）原有肺结核病灶已稳定，但形态或性质发生改变者。
（8）无中毒症状的胸腔积液，尤以血性胸腔积液进行性增加者。
（9）影像学X射线显示的局限性肺气肿或肺段、叶性肺不张，孤立性圆形病灶和单侧性肺门阴影增大者。
凡有上述表现，均应进行必要的辅助检查。
2.鉴别诊断 肺癌常与其他疾病共存，或其影像学与其他肺部疾病类似，故常漏诊或误诊。因此诊断时须与下列疾病相鉴别：
（1）肺结核 多见于年轻病人，常有午后低热、咳嗽、盗汗、消瘦等结核中毒症状。肺结核球的病灶多位于结核好发部位，如肺上叶尖后段和下叶背段，病灶边界清楚，密度高，可有包膜；有时含钙化点，周围有纤维组织包裹，多年不变。急性粟粒型肺结核应与弥漫性肺泡细胞癌相鉴别，急性粟粒型肺结核的X射线显示为细小、分布均匀、密度较淡的粟粒样结节病灶；但弥漫性肺泡细胞癌两肺多有大小不等的结节状播散病灶，密度较高，进行性发展和增大，常有进行性呼吸困难。肺门淋巴结结核易于中央型肺癌相混淆，但肺门淋巴结结核抗结核治疗有效。
（2）肺炎 多见于青壮年，急性起病，寒战高热，咳铁锈色痰，白细胞增高，抗生素治疗有效。若无毒性症状，抗生素治疗效果不明显，或在同一部位反复发生肺炎，应考虑肺癌的可能。肺部慢性炎症机化而形成的炎性假瘤，也易与肺癌相混淆，但炎性假瘤往往形态不整，核心密度极高，病灶长期无明显变化。
（3）肺脓肿 起病急，中毒症状明显，寒战、高热、咳大量脓臭痰，白细胞和中性粒细胞增高，胸部X射线呈薄壁空洞，内壁光整，内有液平，周围有炎性阴影。而癌性空洞常先有刺激性咳嗽、反复痰中带血，然后出现继发感染，胸片显示空洞壁厚，内壁凹凸不平。纤维支气管镜可帮助鉴别诊断。
治疗方案主要根据肿瘤的组织学决定。通常小细胞肺癌（SCLC）发现时已经转移，难以通过外科手术根治，主要依赖化疗或放、化疗综合治疗。相反非小细胞肺癌（NSCLC）可为局限性，外科手术或放疗可根治，但对化疗的反应较小细胞肺癌（SCLC）差。
1.小细胞肺癌（SCLC）
（1）化疗 小细胞癌对化疗最敏感，以化疗为主的综合治疗可延长病人生存期。一线化疗药物有：足叶乙苷、伊立替康、顺铂、卡铂、异环磷酰胺。常使用的联合方案是足叶乙苷加顺铂或卡铂，3周为一个周期，共4～6个周期。初次联合化疗的不良反应：中至重度的粒细胞减少（粒细胞数0.5×10 9 /L～1.5×10 9 /L）和血小板减少症（血小板计数＜50×10 9 /L～100×10 9 /L）。大多数局限期的SCLC采用足叶乙苷加铂类药物化疗以及同步放疗的综合治疗，可以提高生存期。对明确有颅脑转移的病人应该给予全脑高剂量放疗（40Gy），对于完全缓解的病人亦推荐预防性颅脑放射（PCI），能显著减少脑转移，但研究表明PCI后可发生认知力缺陷，应在治疗前告知病人。治疗后无反应的病人应更换新的治疗方案。
（2）放疗 对明确有颅脑转移者应给予全脑高剂量放疗。
（3）综合治疗 局限期的SCLC可考虑给予足叶乙苷加铂类药物化疗以及同步放疗的综合治疗。
2.非小细胞肺癌（NSCLC） 可以耐受手术的Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa、Ⅱb病人首选手术（不能手术的NSCLC病人70%预后差）。对于Ⅲa的病人，若年龄、心肺功能和解剖位置合适，也可考虑手术。Ⅲ期病人以及拒绝或不能耐受手术的Ⅰ、Ⅱ期病人可考虑根治性放疗。联合化疗可增加生存率、缓解症状和提高生活质量，对于＜50%的时间卧床、主要器官功能可耐受的病人，推荐化疗，目前一线化疗推荐治疗方案为：含铂两药联合化疗如：紫杉醇+卡铂、长春瑞滨+顺铂等；对于非鳞癌病人一线化疗可选用培美曲塞+顺铂或卡铂。化疗时注意根据最低粒细胞数量调整化疗剂量并且给予适当的支持治疗。
3.生物反应调节剂（BRM） BRM为小细胞肺癌提供了一种新的治疗手段，如小剂量干扰素、转移因子、左旋咪唑、集落刺激因子（CSF）等在肺癌的治疗中都能增加机体对化疗、放疗的耐受性，提高疗效。
4.靶向治疗 是用靶向药物从分子水平上逆转肿瘤细胞的恶性生物学行为，从而达到抑制肿瘤生长甚至消退的目的。部分药物在晚期NSCLC治疗中显示出较好的临床疗效。
5.中医药治疗 中、西医相结合可以增加病人对放、化疗的耐受，减少病人对放、化疗的反应，对病人的恢复有一定的辅助作用。
肺癌的预后取决于早发现、早诊断和早治疗。由于早期诊断不足致使肺癌预后差，86%的病人在确诊后5年内死亡，随着以手术、放疗、化疗的综合治疗，病人总体5年生存率翻一倍。