项目七
肺结核

案例导入

林某，女，24岁，咳嗽、咯血、午后低热、盗汗、消瘦、乏力、食欲下降2月余。

思考：1.该病人最可能的诊断是什么？诊断依据？

2.如何治疗？

肺结核（pulmonary tuberculosis）是由结核分枝杆菌引起的肺部慢性传染病，临床上多呈慢性发病过程，以低热、盗汗、消瘦、咳嗽、咯血为主要症状，具有病程长、易反复的特点。是本世纪严重危害人类健康的主要传染病，是我国重点控制的主要疾病之一。

自20世纪80年代以来，全球结核病疫情明显回升，呈现全球恶化的趋势，世界卫生组织（WHO）于1993年宣布结核病处于“全球紧急状态”，为遏制这次结核病危机，将积极推行全程督导短程化学治疗策略（DOTS）作为世界各国结核病规划的核心内容。当前结核病疫情虽出现缓慢的下降，但是由于耐多药结核病的增多，人类免疫缺陷病毒（HIV）和结核分枝杆菌的双重感染等原因，结核病依然是危害人类健康的公共卫生问题。

【流行病学】

据2010年我国第五次结核病流行病学抽样调查估计：全国现有活动性肺结核病人499万，患病率459/10万；结核病年发病例100万，发病率78/10万，我国结核病疫情具有感染率高、患病率高、死亡率高、耐药率高、地区患病率差异大和年递减率低这“五高一低”的特点。结核病的高流行与国民生产总值（GDP）的低水平相适应。

1.传染源 主要是结核病病人，即痰直接涂片阳性者。

2.传播途径 主要通过咳嗽、喷嚏、大笑和大声谈话等方式把含有结核分枝杆菌的微滴排到空气中而传播，飞沫传播是肺结核最重要的传播途径，经消化道和皮肤等其他途径传播现已罕见。传播性的大小与病人排出结核分枝杆菌的量、空间含结核分枝杆菌微滴的密度及通风情况、接触的密切程度和时间长短、个体免疫力的状况有关。

3.易感人群 影响机体对结核分枝杆菌自然抵抗力的因素除遗传外，还包括生活贫困、居住拥挤、营养不良等社会因素，婴幼儿细胞免疫系统不完善、老年人、HIV感染者、免疫抑制剂使用者、慢性疾病病人，都是结核病的易感人群。

【结核分枝杆菌】

人肺结核的致病菌90%以上为结核分枝杆菌，结核分枝杆菌抗酸染色呈红色，可抵抗盐酸酒精的脱色作用，故称抗酸杆菌。结核分枝杆菌生长缓慢，增殖一代需要14～20小时，至少需要4～6周才可看见菌落。结核分枝杆菌对干燥、冷、酸、碱等抵抗力强，在干燥的环境里可存活数月或数年。结核分枝杆菌对紫外线比较敏感，太阳光直射下痰中结核分枝杆菌经2～7小时杀死，实验室或病房常用紫外线灯消毒，10W紫外线灯距照射物0.5～1m，照射30分钟具有明显杀菌作用。将痰涂在纸上直接焚烧是最简易的灭菌方法。

【结核病在人体的发生与发展】

1.原发感染 当人体初次吸入含结核分枝杆菌的飞沫后，是否感染取决于结核分枝杆菌的毒力和肺泡内巨噬细胞的吞噬杀菌能力。如果人体免疫力低下、入侵的结核分枝杆菌数量多、毒力强，结核分枝杆菌在体内存活下来，在肺泡巨噬细胞内外生长繁殖，这部分肺组织出现炎症病变，称为原发病灶。原发病灶中的结核分枝杆菌经肺内淋巴管引流到达肺门淋巴结，引起肺门淋巴结肿大。原发病灶、淋巴管炎和肿大的肺门淋巴结三者在X射线片上呈现“哑铃状”，称为“原发综合征”。人体通过细胞介导的免疫系统对结核分枝杆菌产生特异性免疫，发挥杀灭作用，最后使全身各器官的结核分枝杆菌大部分被消灭，这就是原发感染最常见的良性过程。但钙化灶中仍有可能潜伏少量结核分枝杆菌长期处于休眠期，成为继发性结核病的来源之一。

2.结核病免疫和迟发型变态反应 结核病主要的免疫机制是细胞免疫，体液免疫对控制结核分枝杆菌感染的作用不重要。1890年Koch观察到，将结核分枝杆菌皮下注射给未受感染的豚鼠，10～14日后局部皮肤红肿、溃烂、形成深的溃疡、不愈合，局部淋巴结肿大，最后豚鼠因结核分枝杆菌播散到全身而死亡。如果用同等量的结核分枝杆菌注入3～6周前已受少量结核分枝杆菌感染的豚鼠体内，2～3日后局部红肿、浅表溃疡，继之较快愈合，无淋巴结肿大，无播散和死亡。此即Koch现象。较快的局部红肿和浅表溃疡是迟发型变态反应的表现，淋巴结无肿大及溃疡愈合较快是免疫力的表现。免疫力和迟发型变态反应之间的关系相当复杂，尚不十分清楚。

3.继发性结核 继发性结核病与原发性结核病有明显的差异。继发性肺结核的发病有两种方式：内源性复发和外源性重染。原发性结核遗留下来的潜在病灶中结核分枝杆菌重新活动而发生的结核病，称为内源性复发。由于受到结核分枝杆菌的再感染而发病，称为外源性重染。继发性结核病具有重要的临床和流行病学意义，是医院防治工作的重中之重。

【病理】

结核病的基本病理变化是炎症渗出、增生和干酪样坏死。病理过程特点是破坏与修复常同时进行，故上述三种病理变化多同时存在。

【临床表现】

1.症状

（1）呼吸系统症状

①咳嗽、咳痰　是肺结核最常见症状，早期咳嗽较轻、干咳或少量黏液痰，有空洞形成时，痰量增多，若合并其他细菌感染，痰可呈脓性。

②咯血　1/3～1/2的病人有咯血，多数病人为少量咯血，少数为大咯血。

③呼吸困难　慢性重症肺结核时，肺功能受损，可出现渐进性呼吸困难。并发大量胸腔积液时，呼吸困难可急骤加重。

④胸痛　炎症波及胸膜时可表现为胸痛，随呼吸和咳嗽加重。

（2）全身症状　全身中毒症状表现为长期低热，多见于午后，可伴乏力、盗汗、食欲减退、体重减轻等。育龄期女性病人可有月经失调。

2.体征 早期病变范围小，多无异常体征。因肺结核好发于上叶尖后段和下叶背段，故锁骨上下、肩胛区闻及湿啰音对诊断有极大帮助。渗出性病变范围较大时，则可有肺实变体征，如触觉语颤增强、叩诊浊音，听诊闻及支气管呼吸音等。较大的空洞性病变听诊可闻及支气管呼吸音。结核性胸膜炎时有胸腔积液体征：气管向健侧移位，患侧胸廓视诊饱满，触觉震颤减弱，叩诊实音，听诊呼吸音消失。

【诊断】

1.诊断方法

（1）病史和症状体征

①肺结核接触史　是否有与肺结核病人的接触史，记录接触病人的排菌情况、接触时间、接触密切程度。

②临床表现　症状体征有一定的参考意义。

③诊疗过程　确定病人是原发感染还是继发感染。记录首次治疗时的用药种类、用药量和坚持规律用药情况等，对将来确定治疗方案有重要意义。

（2）影像学检查　胸部X射线检查是诊断肺结核的常规首选方法。胸部X射线检查可以发现早期轻微病变，确定病变范围、部位、形态；判断病变性质、有无活动性、有无空洞、空洞大小等。

（3）痰结核分枝杆菌检查　是确诊肺结核的主要方法，也是制订化疗方案和考核治疗结果的主要依据。

①痰标本的收集　肺结核病人的排菌具有间断性和不均匀性的特点，所以要多次查痰。初诊病人至少要送3份痰标本：清晨痰、夜间痰和即时痰。无痰病人可采用痰诱导技术获取痰标本。

②记录　痰涂片检查是简单、快捷、易行、和可靠的方法，但欠敏感性。痰培养为痰结核分枝杆菌检查提供准确可靠的结果，灵敏度高于痰涂片，是结核病诊断的“金标准”。痰菌阳性或阴性，分别以涂（+），涂（-），培（+），培（-）表示。当病人无痰或未查痰时，则注明（无痰）或（未查）。

（4）纤维支气管镜检查　可以在病灶部位钳取活体组织进行病理学检查和结核分枝杆菌培养。

（5）结核菌素试验　结核菌素试验对于儿童、少年和青年的结核病诊断有参考意义。由于结核菌素试验阳性不能区分是结核分枝杆菌的自然感染还是卡介苗的接种的免疫反应，因此该实验受到很大的限制。

2.结核病分类标准

（1）原发型肺结核　多见于儿童及人烟稀少地区的成年人，无症状或症状轻微，多有结核病家庭接触史，结核菌素试验多为强阳性。肺部的原发病灶多发生于通气良好的肺部，如上叶底部、下叶上部，原发病灶、淋巴管炎和肿大的肺门淋巴结三者在X射线片上呈现“哑铃状”的原发综合征。原发病灶一般吸收较快，预后良好，可不留任何痕迹。

（2）血行播散型肺结核　含急性血行播散型肺结核（急性粟粒型肺结核）及亚急性、慢性血行播散型肺结核。急性粟粒型肺结核为大量结核杆菌一次或短时间内侵入血液循环引起的，可以全身性播散或仅限于肺内，常急骤起病，全身毒血症状重，可有高热、呼吸困难等。X射线胸片显示开始为肺纹理重，症状出现两周左右可发现由肺尖至肺底呈大小、密度和分布三均匀的粟粒状结节阴影，结节直径2mm左右。亚急性、慢性血行播散型肺结核，病情进展缓慢，临床表现不典型，可无显著的中毒症状，X射线显示大小不等、新旧不一的病灶，密度和分布不均，多在两肺上、中野。

（3）继发型肺结核

又称成人肺结核，多见于12岁以上年长儿或成人。

①浸润型肺结核　为临床最常见的继发型肺结核，多发生于肺尖和锁骨下，X射线表现为小片状或斑点状阴影，大小不等，密度不均，可融合和形成空洞。渗出性病变易吸收，而纤维干酪增殖病变吸收很慢，可长期无改变。

②慢性纤维空洞型肺结核　多因肺结核失治或误治，空洞迁延不愈，洞壁逐渐变厚并广泛纤维化。空洞形态不一，大多由干酪渗出性病变溶解形成洞壁不明显的、多个空腔的虫蚀样空洞。临床症状较多，发热、咳嗽、咳痰和咯血等，病人痰中经常排菌，是结核病重要的传染源。经有效的化疗后，空洞不闭合，但长期多次查痰阴性，诊断为“净化空洞”。但有些病人空洞还残留一些干酪组织，长期多次查痰阴性，临床上诊断为“开放菌阴综合征”，仍须随访。

③结核球　多由干酪样病变吸收和周围纤维包裹或干酪空洞阻塞性愈合而形成。结核球多为2～3cm，内有钙化灶或液化坏死形成空洞，同时80%以上结核球有卫星灶，可作为诊断和鉴别诊断的参考。

④干酪性肺炎　多发生在机体免疫力和体质衰弱，又受到大量结核杆菌感染的病人，或淋巴结支气管瘘，淋巴结中的大量干酪样物质经支气管进入肺内而发生。大叶性干酪样肺炎X射线影像呈大叶性密度均匀磨玻璃状阴影，痰中能查出结核分枝杆菌。小叶性干酪性肺炎症状较轻，X射线影像呈小叶斑片状播散病灶，多发生在双肺中下部。

（4）结核性胸膜炎　为临床上已排除其他原因引起的胸膜炎。结核性胸膜炎为胸膜感染结核杆菌或对结核杆菌过敏反应所致，常见于青壮年。临床上分为结核性干性胸膜炎、结核性渗出性胸膜炎和结核性脓胸。

（5）菌阴肺结核　菌阴肺结核为三次痰涂片及一次痰培养阴性的肺结核，其诊断标准为：①典型肺结核临床症状和胸部X射线表现；②抗结核治疗有效；③临床上可排除其他肺结核性肺部疾病；④PPD（5IU）强阳性，血清抗结核抗体阳性；⑤痰结核菌PCR和探针检测呈阳性；⑥肺外组织病理证实结核病变；⑦支气管肺泡灌洗中检出抗酸分枝杆菌；⑧支气管或肺组织病理证实结核病变。具备①～⑥中3项或⑦～⑧中的任何1项可确诊。

（6）其他肺外结核　按部位和脏器命名，如：骨结核、肾结核、肠结核、结核性脑膜炎等。

3.结核病的记录 按结核病分类、病变部位、范围、痰菌情况以及化疗史的程序进行书写。如：原发型肺结核右中，涂（-），初治，继发型肺结核双上，涂（+），复治。血行播散型肺结核可注明急性或慢性，继发型肺结核可注明浸润性、纤维空洞等。并发症（如自发性气胸、肺不张等）、并存症（如硅沉着病、糖尿病等）、手术（如肺切除术后）可在化疗史后按并发症、并存症、手术等顺序书写。

【鉴别诊断】

1.肺炎 起病急，伴有发热、咳嗽、咳痰明显，胸痛、血白细胞和中性粒细胞增高。X射线片表现密度较淡且均匀的片状或斑片状阴影，抗菌治疗后体温迅速下降，1～2周胸片显示的肺部阴影有明显吸收。

2.支气管扩张 咳嗽、咳嗽和反复咯血史，痰结核杆菌阴性。CT特别是高分辨率CT可确诊，显示支气管管腔扩大。

3.COPD 多表现为慢性咳嗽、咳痰，少有咯血。冬季多发，发病年龄较大。肺功能检查为阻塞性通气功能障碍，胸部影像学检查有助于鉴别诊断。

4.肺癌 多见于40岁以上的病人，可有长期的吸烟史，刺激性干咳、明显胸痛和进行性消瘦。X射线显示肿块常呈毛刺、切迹。多次痰脱落细胞检查和病灶活组织检查是鉴别的重要方法。

5.肺脓肿 咳大量脓臭痰，胸片显示为带有液平面的空洞，血白细胞和中性粒细胞增高。

【治疗】

1.化疗的原则 早期、规律、全程、适量、联合。整个治疗方案分强化和巩固两个阶段。

2.化疗的主要作用

（1）杀菌　迅速杀死病灶中大量繁殖的结核杆菌，使病人由传染性转为非转染性，减轻组织破坏，缩短治疗时间，可早日工作，临床表现为痰菌迅速转阴。

（2）防止耐药菌产生　防止获得性耐药变异菌的出现是保证治疗成功的重要措施，耐药变异菌的发生不仅会造成治疗失败和复发，而且会造成耐药菌的传播。

（3）灭菌　彻底杀灭结核病变中半静止或代谢缓慢的结核杆菌是化疗的最终目的，使完成规定疗程治疗后无复发或复发率很低。

3.常用的抗结核药物

（1）异烟肼（INH，H）　是单一抗结核药物中杀菌力，特别是早期杀菌力最强者，对巨噬细胞内外的结核分枝杆菌均具有杀菌作用，能通过血脑屏障。成人剂量每日300mg，顿服；儿童为每日5～10mg/kg，最大剂量每日不超过300mg。对于结核性脑膜炎和急性粟粒型肺结核，剂量可加倍。不良反应偶见药物性肝炎、周围神经炎，肝功能异常者慎用。如发生周围神经炎可服用维生素B ₆ 。

（2）利福平（RFP，R）　对巨噬细胞内外的结核分枝杆菌均有快速杀菌作用，特别对C菌群有独特的杀菌作用。常与INH联用，可缩短疗程。利福平及其代谢物为橘红色，服后大小便、眼泪等为橘红色，不良反应有过敏反应及肝损害。成人剂量为每日8～10mg/kg，体重在50kg及以下者为450mg，体重在50kg以上者为600mg，顿服。儿童每日10～20/kg。间歇给药，使用剂量为600～900mg，每周2次。用药后如出现转氨酶上升可继续用药，加保肝治疗观察，如出现黄疸应立即停药。其他常用利福霉素类药物有利福喷丁（RFT）。

（3）吡嗪酰胺（PZA，Z）具有独特的杀灭菌作用，对巨噬细胞内酸性环境中结核分枝杆菌B菌群有杀灭作用。在6个月标准短程化疗中，PZA与INH和RFP联合用药是三个不可缺少的重要药物。成人用药为1.5g/d，每周3次用药为1.5～2.0g/d，儿童每日为30～40mg/kg。常见的不良反应有高尿酸血症、关节痛、恶心、胃肠道反应和肝损害。

（4）链霉素（SM，S）对巨噬细胞外的结核分枝杆菌有杀菌作用，成人每天肌内注射0.75g，每周5次，间歇用药每次为0.75～1.0g，每周2～3次。不良反应为耳毒性、眩晕、肾毒性等。治疗时严格掌握用药剂量，儿童、孕妇、听力障碍或肾功能不良者慎用或禁用。

（5）乙胺丁醇（EMB，E）抑菌药，成人剂量为0.75～1.0g/d，口服，每周3次用药为1.0～1.25g/d，不良反应为球后视神经炎，提醒病人发现视力异常应及时就医。儿童无症状判断力，不用。

（6）抗结核药品固定剂量复合制剂的应用（FDC）　有多种抗结核药品按照一定的剂量比例合理组成，复合制剂能有效防止病人漏服，目前FDC的主要适用对象为初治活动性结核病人。常见抗结核药物的用法、用量及主要不良反应，见表2-1。

4.化疗方案

（1）初治活动性肺结核治疗方案

1）每日用药方案　2HRZE/4HR即：①H、R、Z、E，顿服，2个月；②巩固期：H、R，顿服，4个月。简写为：2HRZE/4HR。

2）间歇治疗方案　2H ₃ R ₃ Z ₃ E ₃ /4H ₃ R ₃ 即：①强化期：H、R、Z、E，每周3次，两个月；②巩固期：H、R，每周3次，4个月。简写为：2H ₃ R ₃ Z ₃ E ₃ /4H ₃ R ₃ 。

（2）复治痰涂片阳性肺结核治疗方案　强烈推荐先对病人进行药物敏感性试验，敏感病人按下列方案治疗，耐药者纳入耐药治疗方案。

1）每日用药方案　2HRZSE/6～10HRE即：①强化期：H、R、Z、S、E，每日一次，2个月；②巩固期：H、R、E，每日一次，6～10个月。

2）间歇治疗方案　2H ₃ R ₃ Z ₃ S ₃ E ₃ /6～10H ₃ R ₃ E ₃ 即：①强化期H、R、Z、S、E，每周3次，2个月；②巩固期：H、R、E，每周3次，6个月。

以上方案必须全程督导化疗管理，以保证病人连续规律治疗。

5.耐药肺结核的防治策略 耐药肺结核，特别是MDR-TB（至少耐异烟肼和利福平）和当今出现的广泛耐多药结核病XDR-TB（除耐异烟肼和利福平外，还耐二线抗结核药）对全球结核病控制构成严峻的挑战。

制订MDR-TB治疗方案应注意：详细了解病人用药史，尽量用药物敏感试验指导治疗WHO推荐尽可能采用新一代氟喹诺酮类药物，不使用交叉耐药的药物，治疗方案至少含4种二线敏感药物；至少包括吡嗪酰胺、氟喹诺酮类、注射用阿米卡星或卡那霉素、乙硫或丙硫异烟胺和对氨基水杨酸；加强期应该为8个月，总治疗期为20个月或更长。检测治疗效果最好的标准是：痰培养。MDR-TB治疗药物，见表2-2。

预防耐药结核病的最佳策略是加强实施DOTS策略，使初治涂阳病人在良好的管理下达到高治愈率；另一方面加强对MDR-TB的及时发现和给予合理治疗以阻止其传播。

【其他治疗】

1.对症治疗

肺结核的一般症状在合理化疗下很快减轻或消失，咯血是常见症状，应止血、患卧位，预防和抢救咯血所致的窒息并防止结核播散。

（1）发热、盗汗　应以卧床休息为主，不需特殊处理。

（2）咯血

①一般处理　少量咯血时可嘱病人卧床休息、放松，必要时可用少量镇静剂。大咯血时要特别注意保持呼吸道通畅，若有窒息现象，应立即取头低足高俯卧位，轻拍背部，以便血块排出。

②止血药物　大咯血时先用垂体后叶素5～10U加入25%葡萄糖液40mL中缓慢静脉注射，一般为15～20分钟，然后将垂体后叶素加入5%的葡萄糖按0.1U/（kg·h）速度静脉滴注。高血压、冠心病、心衰病人和孕妇禁用。

③输血　咯血过多者，根据血红蛋白和血压测定酌情给予少量输血。

2.糖皮质激素的应用 一般情况下不用糖皮质激素治疗，因其能抑制机体免疫力。仅用于毒性症状过于严重时，在确保有效抗结核化疗的情况下，应用糖皮质激素以减轻变态反应。一般用泼尼松口服每日20mg，顿服，1～2周，以后每周递减5mg，用药时间为4～8周。

3.手术治疗 适用于肺组织严重破坏，经内科合理化疗无效、多重耐药的干酪样坏死灶、厚壁空洞、结核性脓胸等。 6FSzokZOtIudKiSWxihX14h2pH9mFkZ7/TjpxonqZhE8LVNFYIO+cR6U24FUFhsj